Noroxin (Norfloxacin)

Norfloxacin ist ein Fluorchinolon-Antibiotikum. In Deutschland kann es Erwachsenen bei ausgewählten bakteriellen Infektionen des Urogenitaltrakts verschrieben werden, abhängig von Empfindlichkeit und klinischer Beurteilung. Norfloxacin wird bei Erwachsenen zur Behandlung von komplizierten und unkomplizierten Harnwegsinfektionen sowie Prostatitis durch empfindliche Erreger eingesetzt und wurde auch zur Behandlung unkomplizierter Gonorrhö verwendet.

Anwendungsgebiete

Norfloxacin wurde auch bei Erwachsenen zur Behandlung verschiedener gastrointestinaler (GI) Infektionen durch empfindliche Erreger eingesetzt. Da nach oraler Einnahme üblicher Dosierungen nur geringe Serumkonzentrationen erreicht werden, ist die Anwendung im Allgemeinen auf Infektionen des Urogenitaltrakts oder des GI-Trakts beschränkt. Vor Beginn einer Therapie mit Norfloxacin sollten geeignete Proben zur Identifizierung des verursachenden Erregers entnommen und In-vitro-Empfindlichkeitstests durchgeführt werden.

Die Behandlung mit Norfloxacin kann jedoch bereits vor Vorliegen der Testergebnisse begonnen werden. Wenn das Ansprechen unzureichend ist, sollten weitere Proben entnommen und die Empfindlichkeitstests wiederholt werden.

Harnwegsinfektionen und Prostatitis

Unkomplizierte Harnwegsinfektionen

Orales Norfloxacin wird bei Erwachsenen mit unkomplizierten Harnwegsinfektionen (HWI) eingesetzt, die durch verschiedene empfindliche Bakterien verursacht werden, darunter Escherichia coli (E. coli) und Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae). Einige Ärztinnen und Ärzte empfehlen, Norfloxacin eher für komplizierte HWI, vor allem bei multiresistenten Bakterien, zu reservieren und es bei unkomplizierten Fällen nur dann einzusetzen, wenn Erstlinientherapien nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden.

Studien zeigen, dass eine 7- bis 10-tägige Behandlung mit Norfloxacin ebenso wirksam ist wie Cotrimoxazol, dabei aber mit weniger Nebenwirkungen verbunden sein kann. Außerdem zeigte Norfloxacin bei unkomplizierten HWI eine vergleichbare Wirksamkeit wie Amoxicillin. Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass auch eine 3-tägige Behandlung ausreichen kann, allerdings sind weitere Untersuchungen nötig, um Rückfall- und Rezidivraten besser zu bewerten.

Auch wenn Norfloxacin wirksam sein kann, ist es bei unkomplizierten HWI wegen Bedenken hinsichtlich Antibiotikaresistenzen und möglicher Nebenwirkungen in der Regel nicht die erste Wahl. Es sollte vor allem dann in Betracht gezogen werden, wenn andere Behandlungen versagen oder Resistenzen bestätigt wurden.

Komplizierte Harnwegsinfektionen

Orales Norfloxacin wird bei Erwachsenen zur Behandlung komplizierter HWI durch empfindliche E. coli, K. pneumoniae, Proteus mirabilis (P. mirabilis), Pseudomonas aeruginosa (Ps. aeruginosa), Serratia marcescens (S. marcescens) oder Enterococcus faecalis (E. faecalis) eingesetzt. Orales Norfloxacin war im Allgemeinen wirksam bei Erwachsenen mit chronischer Bakteriurie oder komplizierten HWI durch empfindliche Erreger, einschließlich Ps. aeruginosa. Bei einer begrenzten Anzahl von Patienten erwies sich die orale Behandlung mit Norfloxacin als ebenso wirksam wie eine parenterale Antibiotikatherapie bei nicht-bakteriämischen nosokomialen HWI. Um die Wirksamkeit von oralem Norfloxacin mit den üblicherweise bei komplizierten HWI eingesetzten parenteralen Antibiotika zu vergleichen, sind jedoch weitere Studien erforderlich. Einige Ärztinnen und Ärzte gehen davon aus, dass Norfloxacin besonders nützlich sein könnte bei HWI durch Erreger, die gegen andere Antibiotika resistent sind (z. B. Beta-Laktam-Antibiotika, Aminoglykoside), sowie bei chronischen oder komplizierten HWI, wenn eine parenterale Antibiotikatherapie nicht angezeigt ist.

Prostatitis

Orales Norfloxacin wird zur Behandlung von Prostatitis durch E. coli eingesetzt.

Gonorrhö und damit verbundene Infektionen

Orales Norfloxacin wird in Deutschland bei unkomplizierter Gonorrhö bei Erwachsenen heute nicht mehr allgemein als Standardoption angesehen. Die Behandlungsempfehlungen konzentrieren sich dort auf eine Ceftriaxon-basierte Therapie statt auf Fluorchinolone wie Norfloxacin. Obwohl eine Einzeldosis von 800 mg Norfloxacin früher als wirksam galt, ist seine Rolle heute wegen dokumentierter Therapieversagen und der Verbreitung fluorchinolonresistenter Neisseria gonorrhoeae-Stämme in vielen Regionen, darunter Deutschland sowie andere Teile Europas und Asiens, stark eingeschränkt.

In Deutschland wird unkomplizierte Gonorrhö meist mit Ceftriaxon-basierten Regimen behandelt, während Fluorchinolone nur in ausgewählten Situationen verwendet werden, etwa bei nachgewiesener Empfindlichkeit. Therapieversagen unter Norfloxacin wurden beschrieben, und Fluorchinolone werden generell nicht empfohlen, wenn die Infektion in Regionen mit etablierter Resistenz erworben wurde.

Auch wenn Studien darauf hindeuten, dass Norfloxacin bei bestimmten Stämmen ähnlich wirksam sein könnte wie intramuskuläres (IM) Spectinomycin, bleibt die Wirksamkeit bei pharyngealen Infektionen unklar. In Deutschland richtet sich die Behandlung der Gonorrhö stark nach den aktuellen Resistenzmustern, und Ceftriaxon-basierte Therapien werden Fluorchinolonen vorgezogen, um die Wirksamkeit zu erhalten und weitere Resistenzen zu begrenzen.

Gastrointestinale Infektionen

Norfloxacin war wirksam bei der Behandlung von Gastroenteritis bei Erwachsenen, ausgelöst durch empfindliche Stämme enterotoxigener E. coli, Aeromonas hydrophila, Plesiomonas shigelloides, Salmonella, Shigella boydii, Shigella (Sh.) dysenteriae, Sh. flexneri, Sh. sonnei, Vibrio cholerae oder Vibrio (V.) parahaemolyticus. Obwohl einige Stämme von Helicobacter pylori (früher Campylobacter pylori oder C. pyloridis) in vitro empfindlich gegenüber Norfloxacin sind, war das Medikament in vivo bei der Eradikation des Erregers unwirksam und hatte bei einer begrenzten Zahl von Patienten mit nicht-ulzerativer Dyspepsie kaum Einfluss auf die Gastritis-Symptome.

Cholera

Norfloxacin zeigte Wirksamkeit bei der Behandlung von Cholera. Obwohl Tetracycline in Kombination mit Flüssigkeits- und Elektrolytersatztherapie allgemein als Antibiotika der Wahl bei Cholera gelten, kommen bei Infektionen mit Tetracyclin-resistenten V. cholerae-Stämmen auch Cotrimoxazol, Fluorchinolone oder Furazolidon als Alternativen infrage. In einer Studie mit Erwachsenen mit schwerer Cholera und Dehydratation war Norfloxacin wirksamer als Cotrimoxazol, um die Stuhlausscheidung zu verringern, die Dauer der Diarrhö zu verkürzen, den Flüssigkeitsbedarf zu senken und die Ausscheidung von Vibrionen zu reduzieren.

Shigella-Infektionen

Orales Norfloxacin wird zur Behandlung von Shigellose durch empfindliche Shigella-Stämme eingesetzt. Eine Antibiotikatherapie ist neben dem Ersatz von Flüssigkeit und Elektrolyten bei schweren Fällen von Shigellose grundsätzlich angezeigt, da Antibiotika die Dauer des Durchfalls und die Ausscheidung von Shigella im Stuhl verkürzen. Ein Fluorchinolon (z. B. Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin) oder Ceftriaxon gilt als Mittel der Wahl zur Behandlung der Shigellose, wenn die Empfindlichkeit des Isolats nicht bekannt ist; auch Azithromycin wird empfohlen, und Cotrimoxazol oder Ampicillin können wirksam sein, wenn die Empfindlichkeit bekannt ist. In einer kontrollierten Studie bei Erwachsenen mit akuter Shigellose war eine orale Einzeldosis von 800 mg Norfloxacin ebenso wirksam wie eine 5-tägige Behandlung mit Cotrimoxazol.

Reisediarrhö

Norfloxacin ist wirksam zur kurzzeitigen Behandlung und Vorbeugung von Reisediarrhö bei Erwachsenen, die in Risikogebiete reisen. Verursacht wird sie vor allem durch enterotoxigene E. coli, aber auch durch andere Erreger wie Shigella und Salmonella. Die Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad: Leichte Fälle benötigen oft nur orale Rehydratation, während Menschen mit mäßigen bis schweren Beschwerden von Antibiotika profitieren können, was die Krankheitsdauer deutlich verkürzen kann.

Fluorchinolone wie Norfloxacin, Ciprofloxacin, Levofloxacin und Ofloxacin werden häufig zur Behandlung eingesetzt. Azithromycin ist eine Alternative für Kinder und Schwangere, insbesondere in Regionen mit hoher Campylobacter-Resistenz. Auch Cotrimoxazol kann verwendet werden, ist jedoch durch Resistenzprobleme eingeschränkt.

Von einer vorbeugenden Einnahme von Antibiotika wird den meisten Reisenden in der Regel abgeraten, da dies mit Resistenzrisiken und möglichen Nebenwirkungen verbunden ist. Obwohl prophylaktische Antibiotika in kontrollierten Studien wirksam waren, wird ihre Anwendung im Allgemeinen nicht empfohlen, außer bei Personen mit hohem Risiko. Stattdessen sollten Reisende auf eine sorgfältige Lebensmittel- und Wasserhygiene achten, um das Risiko einer Reisediarrhö zu verringern.

Wirkungsmechanismus

Norfloxacin wirkt in der Regel bakterizid. Wie andere Fluorchinolon-Antibiotika hemmt Norfloxacin die DNA-Synthese in empfindlichen Organismen durch Hemmung der Typ-II-DNA-Topoisomerasen (DNA-Gyrase, Topoisomerase IV). In-vitro-Studien, insbesondere Empfindlichkeitstests, zeigen, dass die antibakterielle Aktivität von Norfloxacin in Gegenwart von Urin abnimmt, besonders bei saurem Urin.

Welche Bedeutung dieser In-vitro-Effekt klinisch hat, ist bislang unklar. Da die Norfloxacin-Konzentrationen im Urin in der Regel aber deutlich über den minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) für die meisten Erreger von Harnwegsinfektionen liegen, ist der Effekt wahrscheinlich klinisch nicht relevant. Norfloxacin hat ein ähnliches Wirkspektrum wie viele andere Fluorchinolone (z. B. Ciprofloxacin, Ofloxacin) und ist in vitro aktiv gegen gramnegative aerobe Bakterien, einschließlich Enterobacteriaceae und Pseudomonas aeruginosa.

Das Medikament ist auch in vitro gegen viele grampositive aerobe Bakterien wirksam, darunter penicillinasebildende, nicht-penicillinasebildende und oxacillinresistente Staphylokokken (früher als methicillinresistente Staphylokokken bezeichnet). Viele Streptokokken-Stämme sind jedoch relativ resistent gegenüber Norfloxacin. Obligat anaerobe Bakterien sind generell resistent.

Das Medikament zeigt in vitro auch eine gewisse Aktivität gegen Chlamydia, Mycoplasma und einige Mycobacterium-Arten, ist jedoch gegen Pilze und Viren inaktiv.

Pharmakokinetik

• Absorption: Norfloxacin wird rasch aus dem gastrointestinalen Trakt aufgenommen, Nahrung kann die Aufnahme jedoch verzögern. Maximale Plasmakonzentrationen werden 1-2 Stunden nach der Einnahme erreicht, wobei 30-50 % der Dosis absorbiert werden. Antazida mit Magnesium oder Aluminium verringern die Bioverfügbarkeit.
• Verteilung: Norfloxacin verteilt sich in verschiedene Gewebe, darunter Nieren, Leber und Prostatagewebe. Die Konzentrationen in der Galle können deutlich höher sein als im Serum; es passiert die Plazenta, ist jedoch nach einer Dosis von 200 mg in der Muttermilch nicht nachweisbar.
• Elimination: Die Halbwertszeit bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion beträgt 2,3 bis 4 Stunden; bei Niereninsuffizienz ist sie verlängert. Etwa 30 % der Dosis werden innerhalb von 24-48 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden. Norfloxacin wird nur in geringem Maß metabolisiert, dabei entstehen weniger aktive Metaboliten.

Norfloxacin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können daher Dosisanpassungen erforderlich sein.

Anwendung

Norfloxacin wird oral eingenommen. Das Medikament sollte mit einem Glas Wasser mindestens 1 Stunde vor oder mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit oder dem Verzehr von Milch oder anderen Milchprodukten eingenommen werden. Patienten, die Norfloxacin einnehmen, sollten ausreichend trinken und auf eine gute Flüssigkeitszufuhr achten. Um Beeinträchtigungen der Resorption im Magen-Darm-Trakt zu minimieren, sollten Antazida mit Magnesium oder Aluminium, Sucralfat, Metallkationen wie Eisen oder Zink (einschließlich Multivitaminpräparate mit Zink) sowie gepufferte Didanosin-Präparate nicht gleichzeitig mit Norfloxacin oder innerhalb von 2 Stunden nach der Dosis eingenommen werden.

Dosierung

Darreichungsformen von Norfloxacin:

• Co Norfloxacin 400 mg Tablette;
• Novo-Norfloxacin 400 mg Tablette;
• Pms-Norfloxacin 400 mg Tablette;
• Apo-Norflox 400 mg Tablette;
• Noroxin 400 mg Tablette.

Wegen des Risikos einer Kristallurie empfiehlt der Hersteller, bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion die übliche Dosis von 400 mg zweimal täglich nicht zu überschreiten.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Dieses Medikament kann mit einigen anderen Arzneimitteln wechselwirken.

1. Antazida. Antazida mit Magnesiumhydroxid oder Aluminiumhydroxid können die Resorption von oralem Norfloxacin verringern und sollten daher nicht gleichzeitig eingenommen werden. Patienten sollten angewiesen werden, Antazida nicht gleichzeitig mit Norfloxacin oder innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme einzunehmen. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht vollständig geklärt. Studien mit Ciprofloxacin zeigen jedoch, dass Antazida mit Magnesium- und Aluminiumionen mit Chinolonen im GI-Trakt unlösliche Komplexe bilden können.
2. Antimykotika. Norfloxacin ist allein gegen Pilze unwirksam. Einige In-vitro-Studien mit Candida deuten darauf hin, dass das Medikament die antimykotische Aktivität von Antimykotika (z. B. Amphotericin B, Flucytosin, Ketoconazol, Miconazol [systemisch in den USA nicht mehr verfügbar], Nystatin) verstärken kann. Zu dieser Wechselwirkung gibt es jedoch widersprüchliche Berichte. In mindestens einer In-vitro-Studie beeinflusste Norfloxacin die antimykotische Aktivität von Amphotericin B nicht. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die Wirkung einer Kombinationstherapie besser zu beurteilen.
3. Aminoglykoside. Die antibakterielle Wirkung von Norfloxacin und Aminoglykosiden kann in vitro gegen gramnegative Bakterien (z. B. Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus) additiv oder teilweise synergistisch sein. Das Ausmaß dieses Synergismus ist jedoch nicht vorhersehbar; berichtet wurden auch Indifferenz oder Antagonismus bei der Kombination von Norfloxacin mit Aminoglykosiden gegen Enterobacteriaceae oder Ps. aeruginosa.
4. Coumarin-Antikoagulanzien. Der Beginn einer oralen Therapie mit Norfloxacin bei Patienten, die stabil auf Warfarin eingestellt waren, führte bei mehreren Patienten zu einer Verlängerung der Prothrombinzeit und mindestens bei einem Patienten zu einer Erhöhung der Prothrombinzeit mit tödlicher pontiner Blutung. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht geklärt; möglicherweise verdrängt Norfloxacin die Antikoagulanzien von Albumin-Bindungsstellen. Norfloxacin sollte bei Patienten unter Coumarin-Antikoagulanzien mit Vorsicht angewendet werden, und die Prothrombinzeit oder ein anderer geeigneter Gerinnungstest sollte engmaschig überwacht werden.
5. Ciclosporin. Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Norfloxacin erhöht die Serumkonzentrationen von Ciclosporin. Der Hersteller empfiehlt daher, die Ciclosporinspiegel zu überwachen und die Dosis bei gleichzeitiger Anwendung gegebenenfalls anzupassen.
6. Didanosin. Kautabletten/auflösbare gepufferte Tabletten, gepuffertes Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen oder pädiatrisches Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen, die mit Antazida gemischt werden, können die Resorption von Norfloxacin beeinträchtigen. Um Wechselwirkungen zu vermeiden, sollten Patienten Didanosin-Präparate nicht gleichzeitig mit Norfloxacin oder innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme einnehmen.
7. Eisen, Multivitamine und Mineralsupplemente. Orale Multivitamine und Mineralsupplemente mit zwei- oder dreiwertigen Kationen wie Eisen oder Zink können die Resorption von Norfloxacin verringern, was zu erniedrigten Serum- und Urinkonzentrationen führt. Solche Präparate sollten deshalb nicht gleichzeitig mit Norfloxacin oder innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme eingenommen werden.
8. Nitrofurantoin. In vitro wirkt Nitrofurantoin der antibakteriellen Aktivität von Norfloxacin entgegen. Da auch in vivo ein Antagonismus möglich ist, sollten Norfloxacin und Nitrofurantoin nicht gleichzeitig angewendet werden.
9. Andere Antibiotika. In vitro können Chloramphenicol, Rifampicin oder Tetracyclin die bakterizide Wirkung von Norfloxacin hemmen. In einer In-vitro-Studie war die Kombination von Norfloxacin mit Chloramphenicol oder Tetracyclin gegen alle getesteten Salmonella-Isolate antagonistisch. In einer weiteren In-vitro-Studie mit gegen Aminoglykoside und Carbenicillin resistenten Ps.-aeruginosa-Stämmen waren die antibakteriellen Aktivitäten von Imipenem und Norfloxacin bei etwa einem Drittel der getesteten Stämme synergistisch oder teilweise synergistisch, bei etwa zwei Dritteln indifferent; ein Antagonismus trat nicht auf. Studien mit grampositiven und gramnegativen Bakterien zeigen außerdem, dass bei der Kombination von Norfloxacin mit Beta-Laktam-Antibiotika (z. B. Ampicillin, Cefotaxim, Cefoxitin) weder Synergismus noch Antagonismus auftritt.
10. Probenecid. Die gleichzeitige Gabe von Probenecid verringert die renale Ausscheidung von Norfloxacin deutlich, vermutlich durch Hemmung der tubulären Sekretion. Serumspiegel und Halbwertszeit von Norfloxacin werden jedoch in der Regel nicht beeinflusst.
11. Sucralfat. Die gleichzeitige Einnahme von Sucralfat kann die orale Resorption von Norfloxacin beeinträchtigen und dadurch zu erniedrigten Serum- und Urinkonzentrationen führen. Daher wird empfohlen, Norfloxacin nicht gleichzeitig mit Sucralfat anzuwenden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, sollten Sucralfat-Dosen nicht gleichzeitig mit Norfloxacin oder innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme verabreicht werden.
12. Xanthinderivate. Die gleichzeitige Gabe einiger Chinolone (z. B. Ciprofloxacin, Norfloxacin) bei Patienten unter Theophyllin führt zu erhöhten Theophyllinspiegeln und verminderter Clearance, was das Risiko von Nebenwirkungen erhöht. Bei gleichzeitiger oraler Einnahme von Norfloxacin und Theophyllin mit verlängerter Freisetzung wurden bei einer kleinen Gruppe von Patienten im Vergleich zu anderen Chinolonderivaten leichte Anstiege der Theophyllinspiegel beobachtet. Andere Studien zeigten einen maximalen Anstieg der Plasmakonzentrationen um 18 % sowie eine Verringerung der Theophyllin-Clearance um 5-28 %. Einige Ärztinnen und Ärzte halten diese Wechselwirkung meist für klinisch wenig bedeutsam, allerdings wurden theophyllinbedingte Nebenwirkungen berichtet. Daher sollte Norfloxacin bei gleichzeitiger Anwendung von Theophyllin mit Vorsicht eingesetzt werden. Der Hersteller empfiehlt, die Theophyllinkonzentrationen zu überwachen und die Dosis gegebenenfalls anzupassen. Einige Chinolone (z. B. Ciprofloxacin) können zudem die Pharmakokinetik von Koffein verändern, sodass bei gleichzeitiger Einnahme stärkere oder länger anhaltende Koffeinwirkungen möglich sind.
13. Orale Kontrazeptiva. Die Plasmakonzentrationen oraler Kontrazeptiva werden durch Norfloxacin nicht verändert.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Norfloxacin hat mehrere Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln, die seine Resorption und Wirksamkeit beeinflussen können. Insbesondere Milchprodukte wie Milch und Joghurt sollten bei gleichzeitiger Einnahme vermieden werden, da sie die Aufnahme von Norfloxacin um etwa 50 % verringern können. Außerdem sollten Antazida oder Präparate mit Mineralstoffen wie Calcium, Eisen oder Magnesium nicht innerhalb von 2 Stunden nach Norfloxacin eingenommen werden, da sie die Bioverfügbarkeit ebenfalls beeinträchtigen können.

Nebenwirkungen

Orales Norfloxacin wird in den bei Harnwegsinfektionen üblichen Dosierungen im Allgemeinen gut vertragen. Die Nebenwirkungen ähneln denen anderer chinolonhaltiger Antiinfektiva wie Ciprofloxacin oder Ofloxacin.

Norfloxacin ist ein Fluorchinolon-Antibiotikum mit ähnlichen Eigenschaften wie Ciprofloxacin, allerdings mit geringerer In-vitro-Wirkstärke.

Norfloxacin hemmt das Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) und kann dadurch die Wirkung anderer Medikamente verstärken, weil deren Clearance verringert wird.

Organe und Systeme

• Sinnesorgane: Bei einem 40-jährigen Mann mit rechtsseitiger Trigeminus- und Fazialisparese sowie verminderter Tränenproduktion wurde ein Hornhautgeschwür mit Norfloxacin-Ablagerungen im rechten Auge beschrieben. Nach dem Absetzen der norfloxacinhaltigen Augentropfen erholte er sich.
• Psychisch, psychiatrisch. Unter Norfloxacin wurden Halluzinationen berichtet.
• Hämatologisch. Eosinophilie trat bei einem 35-jährigen Mann mit alkoholischer Leberzirrhose auf, der Norfloxacin 400 mg zweimal täglich zur Prophylaxe einer spontanen bakteriellen Peritonitis einnahm.
• Gastrointestinal. In einer prospektiven Studie mit Frauen, die wegen Harnwegsinfektionen entweder Pivmecillinam 400 mg zweimal täglich für 3 Tage oder Norfloxacin 400 mg zweimal täglich für 3 Tage erhielten, berichteten 36 % der Pivmecillinam-Gruppe und 39 % der Norfloxacin-Gruppe über Nebenwirkungen. Am häufigsten waren Beschwerden im Magen-Darm-Bereich. In der Norfloxacin-Gruppe entwickelten 4,3 % eine vaginale Candidose.
• Leber. Unter Norfloxacin wurde über akute Hepatitis berichtet.
• Pankreas. Norfloxacin kann eine Pankreatitis verursachen.
• Harnwege. Es wurde über akute interstitielle Nephritis berichtet, wahrscheinlich im Zusammenhang mit Norfloxacin.
• Muskel-Skelett-System. Myalgien wurden Norfloxacin zugeschrieben.

Nebenwirkungen wurden bei etwa 3,5-10 % der Patienten unter Norfloxacin berichtet und waren bei 1 % oder weniger der Patienten so ausgeprägt, dass die Behandlung abgebrochen werden musste.

Die häufigsten in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen betrafen den Magen-Darm-Trakt oder das zentrale Nervensystem (ZNS). In der Anwendung nach Markteinführung wurde jedoch am häufigsten Hautausschlag gemeldet.

Bei etwa 7 % der Patienten, die zur Behandlung einer unkomplizierten Gonorrhö eine einzelne orale Dosis von 800 mg Norfloxacin erhielten, traten Nebenwirkungen auf. Am häufigsten wurden Schwindel, Übelkeit und Bauchkrämpfe berichtet; diese traten bei 2-3,5 % der Patienten auf. Zusätzlich wurden Durchfall, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Verstopfung, Dyspepsie, Kopfschmerzen, Kribbeln in den Fingern, Hyperhidrose, erniedrigtes Hämoglobin und Hämatokrit sowie eine verminderte Thrombozytenzahl berichtet. Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) (SGOT)-Konzentrationen wurden bei 1 % oder weniger der Patienten unter diesem Einzeldosis-Schema festgestellt.

Gastrointestinale Wirkungen

Übelkeit gehört zu den häufigsten Nebenwirkungen von Norfloxacin. Sie wurde bei etwa 1-4 % der behandelten Patienten berichtet. Weitere Magen-Darm-Beschwerden, die bei 1 % oder weniger der Patienten gemeldet wurden, sind Bauchschmerzen, Krämpfe, weicher Stuhl, Durchfall, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Dyspepsie, Dysphagie, Dysgeusie, Stomatitis, Mundtrockenheit, bitterer Geschmack, Sodbrennen, Verdauungsstörungen, Verstopfung, Flatulenz und Pruritus ani.

Auswirkungen auf die Darmflora

Norfloxacin beeinflusst die normale Darmflora selektiv, indem es gramnegative aerobe Bakterien reduziert, während anaerobe und grampositive Flora weitgehend erhalten bleiben. Die normalen Bakterienzahlen kehren typischerweise innerhalb von 1-2 Wochen nach dem Absetzen des Medikaments zum Ausgangswert zurück. Obwohl Norfloxacin nur begrenzt gegen Clostridium difficile wirksam ist, wird pseudomembranöse Kolitis selten berichtet. Das deutet darauf hin, dass hohe fäkale Konzentrationen des Medikaments möglicherweise einen gewissen Schutz bieten. Um den Zusammenhang zwischen der Anwendung von Fluorchinolonen und einer C.-difficile-assoziierten Kolitis besser zu verstehen, sind weitere Untersuchungen nötig.

Wirkungen auf das Nervensystem

Kopfschmerzen wurden bei bis zu 3 % der Patienten berichtet, Schwindel bei bis zu 2 % der mit Norfloxacin behandelten Patienten. Weitere Nebenwirkungen des Nervensystems, die bei bis zu 1 % der Patienten auftraten, umfassen Benommenheit, Asthenie, Müdigkeit, Depression, Schlaflosigkeit, Angst, Reizbarkeit, Nervosität, Euphorie, Verwirrtheit oder Desorientierung, ungewöhnliche Träume, Halluzinationen, Persönlichkeitsveränderungen, psychotische Reaktionen, Ataxie, Parästhesien und Polyneuropathien einschließlich Guillain-Barré-Syndrom. Krampfanfälle, Myoklonien und Tremor wurden unter Norfloxacin selten beobachtet. Andere schwere zentrale Nebenwirkungen, darunter erhöhter Hirndruck und toxische Psychosen, wurden auch bei einigen anderen Fluorchinolonen wie Ciprofloxacin berichtet.

Dermatologische und Überempfindlichkeitsreaktionen

Eosinophilie wurde bei bis zu 1,8 % der Patienten unter Norfloxacin beobachtet, Hautausschlag, Fieber und Pruritus bei bis zu 1 % der Fälle. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter Anaphylaxie, Angioödem und toxische epidermale Nekrolyse, traten auf, teilweise schon nach der ersten Dosis. Der Hersteller empfiehlt, Norfloxacin beim ersten Anzeichen eines Hautausschlags oder einer Überempfindlichkeitsreaktion abzusetzen und schwere Reaktionen entsprechend zu behandeln. Außerdem kann Norfloxacin Photosensibilität verursachen, daher ist während der Behandlung Vorsicht bei Sonnenexposition geboten.

Urogenitale Wirkungen

Erhöhte Serumkreatinin- und Blut-Harnstoff-Stickstoff-(BUN-)Konzentrationen wurden bei Anwendern von Norfloxacin selten berichtet, ebenso Fälle von interstitieller Nephritis und Nierenversagen. Ein direkter kausaler Zusammenhang ist zwar nicht eindeutig belegt, dennoch wurde akutes Nierenversagen bei einem älteren Patienten dokumentiert. Kristallurie kann bei höheren Dosen (800–1600 mg) und einem Urin-pH zwischen 6,5 und 7,8 auftreten, wurde beim Menschen jedoch nicht mit einer Nephrotoxizität in Verbindung gebracht. Patienten sollten Überdosierungen vermeiden und auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten, um das Risiko einer Kristallurie zu verringern.

Wirkungen auf das Muskel-Skelett-System

Rupturen der Achillessehne sowie von Schulter- und Handsehnen, die operiert werden mussten oder zu länger anhaltender Beeinträchtigung führten, wurden bei Patienten unter Fluorchinolonen einschließlich Norfloxacin berichtet. Wer Schmerzen an Sehnen, Entzündungen oder Risse bemerkt, sollte das Medikament sofort absetzen. Außerdem können Fluorchinolone eine Myasthenia gravis verschlimmern und dadurch zu schwerer Atemmuskelschwäche führen. Sehnenentzündungen und Sehnenrisse sind selten, können aber innerhalb von Tagen bis Monaten nach Beginn der Behandlung auftreten, besonders bei älteren Erwachsenen oder bei Patienten, die Kortikosteroide einnehmen. Tierversuche zeigen, dass Fluorchinolone Knorpelerosionen und Gelenkprobleme verursachen können, was Bedenken hinsichtlich der Anwendung beim Menschen und bei unreifen Tieren aufwirft.

Hepatobiliäre Wirkungen

Hepatitis, Ikterus einschließlich cholestatischem Ikterus sowie erhöhte Serumkonzentrationen von AST (SGOT), Alanin-Aminotransferase (ALT) (SGPT) und alkalischer Phosphatase wurden bei weniger als 2 % der Patienten unter Norfloxacin berichtet. Erhöhte Serum-Laktatdehydrogenase (LDH)-Werte wurden selten beobachtet.

Hämatologische Wirkungen

Verminderte Leukozyten- oder Neutrophilenwerte wurden bei etwa 2 % der Patienten unter Norfloxacin festgestellt; auch Thrombozytopenie wurde berichtet. Bei einem Patienten deuteten die Befunde darauf hin, dass die Leukopenie eher immunologisch als toxisch bedingt war. Selten wurden erniedrigtes Hämoglobin, verminderter Hämatokrit und hämolytische Anämie beobachtet. Bei mindestens einem Patienten unter Norfloxacin wurde eine Verlängerung der Prothrombinzeit festgestellt.

Weitere Nebenwirkungen

Rückenschmerzen, Hyperhidrose und symptomatische Hypoglykämie wurden bei Patienten unter Norfloxacin berichtet. Tinnitus und vorübergehender Hörverlust traten ebenfalls selten auf. Auch Diplopie und Schwäche wurden gemeldet. Zwar wurden bei einigen anderen Fluorchinolonen wie Ciprofloxacin weitere Sehstörungen beschrieben, für Norfloxacin wurden diese Nebenwirkungen jedoch nicht berichtet, und aus Tierversuchen liegen keine Hinweise auf eine okulare Toxizität dieses Medikaments vor.

Vorsichtsmaßnahmen und Gegenanzeigen

Norfloxacin ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das Medikament oder andere Chinolone, da schwere Überempfindlichkeitsreaktionen teilweise schon nach der ersten Dosis auftreten können. Patienten sollten angewiesen werden, das Medikament beim ersten Anzeichen eines Hautausschlags oder anderer Überempfindlichkeitssymptome abzusetzen und ihren Arzt zu kontaktieren.

Kristallurie kann besonders bei hohen Dosen auftreten. Deshalb sollten Patienten auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten und die empfohlenen Dosierungen nicht überschreiten. Vorsicht ist auch bei Patienten mit Erkrankungen des zentralen Nervensystems geboten, da Norfloxacin Beschwerden wie Krampfanfälle und Myasthenia gravis verschlimmern kann. Patienten sollten außerdem auf das Risiko von Schwindel oder Benommenheit hingewiesen werden und während der Behandlung starke Sonnenexposition wegen der Phototoxizität vermeiden.

Pädiatrische Vorsichtsmaßnahmen

Da Norfloxacin bei unreifen Tieren Arthropathien verursacht, gibt der Hersteller an, dass das Medikament bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden sollte. Einige Kliniker sind jedoch der Ansicht, dass der Wirkstoff bei Jugendlichen mit abgeschlossener Skelettreife vorsichtig eingesetzt werden kann. In Deutschland ist die Anwendung von Fluorchinolonen wie Ciprofloxacin, Levofloxacin, Lomefloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin und Sparfloxacin bei Patienten unter 18 Jahren generell auf besondere Indikationen beschränkt und sollte nur nach sorgfältiger individueller Risiko-Nutzen-Abwägung erfolgen, die den Eltern oder Betreuern klar erklärt werden muss.

In Deutschland können Fluorchinolone bei pädiatrischen Patienten in Betracht gezogen werden, wenn keine andere geeignete orale Therapie verfügbar ist und eine parenterale Behandlung vermieden werden soll oder wenn die Infektion durch multiresistente gramnegative Bakterien wie bestimmte Stämme von Pseudomonas oder Mycobacterium verursacht wird. Mögliche Anwendungsgebiete bei Kindern sind daher Harnwegsinfektionen durch P. aeruginosa oder andere multiresistente gramnegative Erreger, chronisch eitrige Otitis media oder maligne Otitis externa, chronische Osteomyelitis, Exazerbationen bei Mukoviszidose, Mykobakterieninfektionen oder andere gramnegative bakterielle Infektionen bei immungeschwächten Patienten, wenn eine längere orale Therapie erforderlich ist.

Eine Einzeldosis von Norfloxacin in sechsmal höherer Dosis als der üblichen menschlichen Dosierung verursachte bei unreifen Hunden Lahmheit; die histologische Untersuchung der belasteten Gelenke dieser Tiere zeigte bleibende Knorpelschäden. Die meisten anderen Chinolone wie Ciprofloxacin oder Ofloxacin verursachen ebenfalls Knorpelerosionen in belasteten Gelenken und weitere arthropathische Veränderungen bei unreifen Tieren verschiedener Spezies.

Mutagenität und Karzinogenität

Norfloxacin zeigte im dominant-letalen Test bei Mäusen keine Mutagenität. Es verursachte keine Chromosomenaberrationen bei Hamstern oder Ratten, die das 30-60-Fache der üblichen menschlichen Dosis erhielten. In-vitro-Studien mit mikrobiellen Systemen (Ames-Test) oder Säugetierzelllinien (Fibroblasten chinesischer Hamster, V-79-Zelltest) zeigten keine mutagene Wirkung von Norfloxacin. Obwohl Norfloxacin im Rec-Test auf DNA-Reparatur schwach positiv war, ergaben andere empfindlichere Mutagenitätstests wie der V-79-Test keine Hinweise auf Mutagenität. Die Ergebnisse des DNA-Reparaturtests mit Hepatozyten waren uneindeutig. Bei Ratten, die 19 Monate lang Norfloxacin erhielten, wurden keine karzinogenen Effekte beobachtet; auch die Inzidenz neoplastischer Veränderungen stieg bei Ratten nicht an, die bis zu 96 Wochen lang das 8-9-Fache der üblichen Dosierung erhielten.

Schwangerschaft, Fertilität und Stillzeit

Norfloxacin ist bei Schwangeren und stillenden Frauen kontraindiziert aufgrund potenzieller Risiken, einschließlich Embryotoxizität, die in Tierversuchen beobachtet wurde. Bei Cynomolgusaffen wurden bei hohen Dosen Embryonalverluste beobachtet, verbunden mit einer leichten maternalen Toxizität. Teratogene Effekte wurden bei verschiedenen Tierarten in niedrigeren Dosen nicht beobachtet, dennoch überschreitet das Medikament die Plazentaschranke. Es kann in die Muttermilch ausgeschieden werden, was für gestillte Säuglinge bedenklich ist. Angesichts dieser Risiken und verfügbarer sichererer Alternativen sollte Norfloxacin während Schwangerschaft und Stillzeit grundsätzlich vermieden werden.

Akute Toxizität

Zur akuten Toxizität von Norfloxacin liegen nur begrenzte Informationen vor. Die orale mittlere letale Dosis (LD50) beträgt bei Mäusen und Ratten mehr als 4 g/kg. Bei Verdacht auf eine akute Überdosierung sollte der Magen durch Erbrechen oder Magenspülung entleert werden.

Es sollte eine symptomatische und unterstützende Behandlung eingeleitet und der Patient überwacht werden. Zudem ist auf eine ausreichende Hydratation zu achten, um das Risiko einer Kristallurie zu minimieren.