Augmentin (Amoxicillin Und Clavulansäure)

Amoxicillin und Kaliumclavulanat ist eine Fixkombination aus Amoxicillin-Trihydrat (einem Aminopenicillin-Antibiotikum) und dem Kaliumsalz der Clavulansäure (einem Beta-Lactamase-Hemmer). Clavulansäure erweitert das Wirkspektrum von Amoxicillin gegen viele Stämme beta-Lactamase-bildender Bakterien. In Deutschland wird diese Kombination routinemäßig in Betracht gezogen, wenn eine breitere antibakterielle Abdeckung gegen empfindliche beta-Lactamase-bildende Erreger erforderlich ist.

Anwendungsgebiete

Amoxicillin und Kaliumclavulanat wird oral zur Behandlung von Infektionen der unteren Atemwege, Mittelohrentzündung, Sinusitis, Haut- und Weichteilinfektionen sowie Harnwegsinfektionen eingesetzt, wenn sie durch empfindliche Erreger verursacht werden. Es wird auch oral zur Behandlung von Weichhautulkus und Gonorrhoe eingesetzt, wenn empfindliche Erreger die Ursache sind.

Amoxicillin und Kaliumclavulanat wird vor allem zur Behandlung von Infektionen durch empfindliche beta-Lactamase-bildende Stämme von Moraxella catarrhalis (früher Branhamella catarrhalis), Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella und Staphylococcus aureus eingesetzt.

Obwohl Amoxicillin und Kaliumclavulanat auch bei Infektionen durch nicht beta-Lactamase-bildende Erreger wirksam sein kann, die auf Amoxicillin allein ansprechen, bevorzugen die meisten Behandelnden in solchen Fällen ein Aminopenicillin ohne Zusatz. Amoxicillin und Kaliumclavulanat sollte eher Infektionen vorbehalten bleiben, die durch beta-Lactamase-bildende Erreger verursacht werden oder bei denen ein entsprechender Verdacht besteht und ein Aminopenicillin allein voraussichtlich nicht ausreicht.

Vor Beginn der Behandlung mit Amoxicillin und Kaliumclavulanat sollten geeignete Proben zur Identifizierung des verursachenden Erregers und für In-vitro-Empfindlichkeitstests entnommen werden.

Die Behandlung mit Amoxicillin und Kaliumclavulanat kann begonnen werden, solange die Ergebnisse der Empfindlichkeitstests noch ausstehen, wenn die Infektion vermutlich durch beta-Lactamase-bildende, gegen das Medikament empfindliche Bakterien verursacht wird. Sie sollte jedoch beendet werden, wenn sich zeigt, dass der Erreger gegen das Medikament resistent ist. Wenn festgestellt wird, dass die Infektion durch nicht beta-Lactamase-bildende, auf Aminopenicilline empfindlich ansprechende Erreger verursacht wird, empfehlen einige Kliniker, die Behandlung in der Regel auf ein Aminopenicillin allein umzustellen, sofern das praktikabel ist.

Gram-positive aerobe bakterielle Infektionen

Amoxicillin und Kaliumclavulanat war bei oraler Anwendung bei Erwachsenen und Kindern wirksam zur Behandlung von Abszessen, Zellulitis und Impetigo, die durch empfindliche penicillinase-bildende und nicht penicillinase-bildende Staphylococcus aureus und S. epidermidis, Streptococcus pyogenes (Gruppe-A-beta-hämolysierende Streptokokken) oder Corynebakterien verursacht wurden. Ergebnisse aus mehreren kontrollierten Studien zeigen, dass Amoxicillin und Kaliumclavulanat bei der Behandlung dieser Infektionen ähnlich wirksam ist wie Cefaclor.

Penicilline ohne Penicillinase-Festigkeit sind jedoch im Allgemeinen die Mittel der Wahl bei Infektionen durch nicht penicillinase-bildende Staphylokokken oder Gruppe-A-beta-hämolysierende Streptokokken. Penicillinase-feste Penicilline sind im Allgemeinen die Mittel der Wahl bei Infektionen durch empfindliche penicillinase-bildende Staphylokokken. Amoxicillin und Kaliumclavulanat sollte nicht zur Behandlung von Infektionen durch methicillinresistente Staphylokokken eingesetzt werden, auch wenn In-vitro-Empfindlichkeitstests darauf hindeuten, dass der Erreger gegenüber dem Wirkstoff empfindlich ist.

Gram-negative aerobe bakterielle Infektionen

Haemophilus-Infektionen

Amoxicillin und Kaliumclavulanat war im Allgemeinen wirksam, wenn es bei Erwachsenen oder Kindern zur Behandlung von Mittelohrentzündung oder Infektionen der oberen und unteren Atemwege wie Bronchopneumonie, Sinusitis und akuten Exazerbationen chronischer Bronchitis durch empfindliche H. influenzae eingesetzt wurde. Einige Kliniker empfehlen Amoxicillin und Kaliumclavulanat als Mittel der Wahl für die empirische antiinfektive Behandlung von Mittelohrentzündung und Sinusitis in Regionen mit hoher Häufigkeit ampicillinresistenter H. influenzae oder M. catarrhalis sowie bei Infektionen, die auf andere Behandlungsprotokolle nicht ansprechen.

Weichhautulkus (Chancroid)

Oral verabreichtes Amoxicillin und Kaliumclavulanat (500 mg Amoxicillin und 125 oder 250 mg Clavulansäure alle 8 Stunden für 7 Tage) war bei der Behandlung von Weichhautulkus (genitale Ulzera durch H. ducreyi) wirksam. Die mittlere Zeit bis zur vollständigen Abheilung der Ulzera unter der Therapie mit Amoxicillin und Kaliumclavulanat betrug 6,5-11,4 Tage, und Bubonen klangen im Allgemeinen innerhalb von 4 Wochen ab. Amoxicillin und Kaliumclavulanat ist jedoch nicht in den aktuellen deutschen Leitlinien zur Behandlung von Weichhautulkus enthalten. Empfohlene Behandlungsschemata umfassen in der Regel eine orale Einzeldosis Azithromycin, eine einzelne intramuskuläre (IM) Dosis Ceftriaxon, ein 3-tägiges Schema mit oralem Ciprofloxacin oder ein 7-tägiges Schema mit oralem Erythromycin.

Moraxella catarrhalis-Infektionen

Infektionen durch beta-Lactamase-bildende M. catarrhalis werden zunehmend beschrieben. Dieser Erreger wird inzwischen als häufiger Auslöser von Mittelohrentzündung und Sinusitis bei Kindern sowie von Bronchitis und Pneumonie bei Erwachsenen anerkannt, insbesondere bei Menschen mit chronischen Lungenerkrankungen. Selten wurden auch Sepsis, Endokarditis, Urethritis, Meningitis, neonatale Ophthalmie und Konjunktivitis durch M. catarrhalis beschrieben.

Amoxicillin und Kaliumclavulanat war im Allgemeinen wirksam bei der Behandlung von Infektionen der oberen und unteren Atemwege durch M. catarrhalis, und viele Kliniker sehen es bei Infektionen mit diesem Erreger als Mittel der Wahl an. Es war auch im Allgemeinen wirksam zur Behandlung einer akuten Mittelohrentzündung oder akuten Sinusitis durch M. catarrhalis. In mehreren kontrollierten Studien war Amoxicillin und Kaliumclavulanat bei der empirischen Behandlung der akuten Mittelohrentzündung bei Kindern im Alter von 2 Monaten bis 12 Jahren wirksamer als Cefaclor.

Obwohl Magen-Darm-Nebenwirkungen unter Amoxicillin und Kaliumclavulanat häufiger auftraten als unter Cefaclor, scheint Amoxicillin und Kaliumclavulanat gegen beta-Lactamase-bildende M. catarrhalis aktiver zu sein. Einige Kliniker empfehlen Amoxicillin und Kaliumclavulanat als Mittel der Wahl zur empirischen Behandlung von Mittelohrentzündung und Sinusitis in Regionen mit hoher Häufigkeit beta-Lactamase-bildender M. catarrhalis.

Gonorrhoe

Amoxicillin und Kaliumclavulanat wurde oral mit mäßigem Erfolg zur Behandlung unkomplizierter Gonorrhoe eingesetzt, die durch penicillinase-bildende Stämme von N. gonorrhoeae (PPNG) oder nicht penicillinase-bildende Stämme verursacht wurde. Behandlungsschemata mit einer oralen Einzeldosis Amoxicillin (3 g) und Clavulansäure (125-500 mg), mit oder ohne oral verabreichtes Probenecid (1 g), waren in einigen Fällen wirksam bei unkomplizierter Gonorrhoe durch PPNG oder nicht penicillinase-bildende N. gonorrhoeae.

Es wurden jedoch Behandlungsversagen berichtet, wenn diese Einmaldosis-Schemata zur Behandlung von Infektionen durch PPNG eingesetzt wurden, obwohl In-vitro-Tests in manchen Fällen auf eine Empfindlichkeit des Erregers gegenüber dem Medikament hindeuteten. Penicilline, einschließlich Amoxicillin und Kaliumclavulanat, sind in den aktuellen deutschen Empfehlungen zur Behandlung von Gonorrhoe nicht enthalten.

Harnwegsinfektionen

Amoxicillin und Kaliumclavulanat war im Allgemeinen wirksam, wenn es oral bei Erwachsenen oder Kindern zur Behandlung unkomplizierter oder komplizierter Harnwegsinfektionen (HWI) eingesetzt wurde, die durch empfindliche Erreger wie E. coli, Klebsiella, Enterobacter oder P. mirabilis verursacht wurden. Obwohl die meisten Enterobacter-Stämme in vitro gegen Amoxicillin und Kaliumclavulanat resistent sind, war das Medikament in einigen Fällen bei HWI durch diesen Erreger wirksam.

Da Amoxicillin und Kaliumclavulanat in vitro gegen viele Harnwegserreger wirksam ist, die gegen Aminopenicilline resistent sind, schlagen einige Kliniker vor, dass die Kombination für die initiale Behandlung von HWI Ampicillin oder Amoxicillin allein überlegen sein könnte. Allerdings sind weitere Studien nötig, um die relative Wirksamkeit von Amoxicillin und Kaliumclavulanat im Vergleich mit anderen Antiinfektiva (z. B. Co-Trimoxazol) bei HWI zu beurteilen.

Andere gramnegative aerobe bakterielle Infektionen

Amoxicillin und Kaliumclavulanat wurde zur Behandlung von Infektionen durch Eikenella corrodens oder Pasteurella multocida eingesetzt.

Anaerobe und gemischte aerobe-anaerobe bakterielle Infektionen

Amoxicillin und Kaliumclavulanat wurde oral bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit anaeroben und gemischten aeroben-anaeroben bakteriellen Infektionen mit mäßigem Erfolg eingesetzt, darunter bei intraabdominalen und gynäkologischen Infektionen wie Endometritis, Salpingitis, Beckenzellulitis und akuter Beckenentzündung.

Obwohl die orale Gabe von Amoxicillin und Kaliumclavulanat bei der Behandlung dieser Infektionen, einschließlich durch Bacteroides fragilis verursachter Infektionen, wirksam war, weisen einige Kliniker darauf hin, dass weitere Studien nötig sind. Dabei soll sowohl die Wirksamkeit des Medikaments bei anaeroben und gemischten aeroben-anaeroben bakteriellen Infektionen bewertet als auch geklärt werden, ob die nach oraler Gabe erreichten Serum- und Gewebekonzentrationen von Amoxicillin und Clavulansäure für die Behandlung dieser Infektionen ausreichen.

Mittelohrentzündung (Otitis media)

Amoxicillin und Kaliumclavulanat wird zur Behandlung der akuten Mittelohrentzündung (AOM) eingesetzt, die durch S. pneumoniae, H. influenzae (einschließlich beta-Lactamase-bildender Stämme) oder M. catarrhalis (einschließlich beta-Lactamase-bildender Stämme) verursacht wird. Amoxicillin wird üblicherweise als Mittel der ersten Wahl für die Erstbehandlung der AOM angesehen, außer wenn eine Infektion durch beta-Lactamase-bildende, gegen das Medikament resistente Bakterien vermutet wird. In diesem Fall wird Amoxicillin und Kaliumclavulanat empfohlen.

In Deutschland gilt Amoxicillin bei unkomplizierter AOM als Antiinfektivum der ersten Wahl, trotz der zunehmenden Prävalenz multiresistenter S. pneumoniae-Stämme und des Vorkommens beta-Lactamase-bildender H. influenzae oder M. catarrhalis in vielen Regionen. Gründe dafür sind die hohe Wirksamkeit, das enge Wirkspektrum, die gute Verteilung ins Mittelohrsekret sowie die in der Regel gute Verträglichkeit und die vergleichsweise niedrigen Kosten.

Amoxicillin (insbesondere in Dosierungen von 80-90 mg/kg/Tag) ist in der Regel wirksam zur Behandlung einer durch S. pneumoniae verursachten AOM, einschließlich Infektionen durch Stämme mit intermediärer Penicillinresistenz, und in der Regel auch bei AOM durch die meisten H. influenzae-Stämme wirksam.

Amoxicillin und Kaliumclavulanat (hoch dosiert), orales Cefuroximaxetil oder intramuskuläres Ceftriaxon werden zur Behandlung persistierender oder rezidivierender AOM bei Patienten empfohlen, die auf eine vorherige Behandlung einschließlich Amoxicillin (in üblicher oder hoher Dosierung) nicht angesprochen haben.

Für die Behandlung der AOM bei Patienten mit einer Antiinfektiva-Therapie in den vorangegangenen Monaten werden Amoxicillin (hoch dosiert), Amoxicillin und Kaliumclavulanat (hoch dosiert) oder orales Cefuroximaxetil empfohlen. Weitere Informationen zur Behandlung der AOM sowie zur Prophylaxe rezidivierender AOM, zur Behandlung persistierender oder rezidivierender AOM und zur Behandlung von Otitis media mit Erguss (OME) finden sich unter Anwendungsgebiete: Mittelohrentzündung in den Aminopenicillinen Allgemeine Angaben 8:12.16.08.

Pharyngitis und Tonsillitis

Obwohl Amoxicillin und Kaliumclavulanat nicht als Mittel der Wahl zur Behandlung von Pharyngitis und Tonsillitis durch S. pyogenes (Gruppe-A-beta-hämolysierende Streptokokken) gilt, wird es als eine von mehreren möglichen Alternativen für die Behandlung symptomatischer Patienten mit mehrfachen, wiederkehrenden Episoden von Pharyngitis empfohlen, bei denen S. pyogenes nachgewiesen wurde. Natürliche Penicilline (d. h. 10-tägige orale Gabe von Penicillin V oder eine intramuskuläre Einzeldosis Penicillin G Benzathin) sind die Mittel der Wahl bei streptokokkenbedingter Pharyngitis und Tonsillitis, auch wenn bei kleinen Kindern wegen des angenehmeren Geschmacks häufig Amoxicillin zum Einnehmen anstelle von Penicillin V verwendet wird.

Wenn nach Abschluss des zunächst empfohlenen Behandlungsschemas erneut innerhalb weniger Wochen Anzeichen und Symptome einer Pharyngitis auftreten und S. pyogenes nachgewiesen wird, ist eine erneute Behandlung mit dem ursprünglichen oder einem anderen Schema angezeigt. Bestehen Bedenken hinsichtlich der Therapietreue bei einer 10-tägigen oralen Behandlung, sollte zur Wiederbehandlung intramuskulär Penicillin G Benzathin eingesetzt werden.

Einige Kliniker empfehlen für die Wiederbehandlung einen alternativen Wirkstoff, zum Beispiel Amoxicillin und Clavulansäure, Clindamycin oder Makrolide. Bei mehrfachen, wiederkehrenden Episoden symptomatischer Pharyngitis über Monate bis Jahre kann es jedoch schwierig sein zu unterscheiden, ob es sich um echte Episoden einer S. pyogenes-Infektion handelt oder um einen langfristigen Streptokokken-Träger mit wiederholten Episoden einer nicht streptokokkenbedingten Pharyngitis, etwa einer viralen Pharyngitis, bei der eine Behandlung meist nicht angezeigt ist.

Eine kontinuierliche antiinfektive Prophylaxe (Sekundärprophylaxe) zur Verhinderung wiederkehrender Streptokokken-Pharyngitis wird in diesen Fällen nicht empfohlen, es sei denn, der Patient hat in der Vorgeschichte rheumatisches Fieber gehabt. Stattdessen empfehlen einige Kliniker die Anwendung eines alternativen Behandlungsschemas.

Obwohl es keine kontrollierten klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit gibt, empfiehlt die deutsche Leitlinie, dass symptomatische Personen mit mehrfachen, rezidivierenden dokumentierten S. pyogenes-Pharyngitis-Episoden mit oralem Amoxicillin-Clavulanat, oralem Clindamycin oder intramuskulärem Penicillin G Benzathin (mit oder ohne orales Rifampicin) behandelt werden können. Weitere Informationen zur Behandlung von S. pyogenes-Pharyngitis finden sich unter Pharyngitis und Tonsillitis unter Gram-positive aerobe bakterielle Infektionen: Streptococcus pyogenes-Infektionen in den Anwendungsgebieten der natürlichen Penicilline Allgemeine Angaben 8:12.16.04.

Dosierung und Anwendung

Rekonstitution und Verabreichung

Amoxicillin und Kaliumclavulanat wird oral verabreicht. Kautabletten sollten vor dem Schlucken gründlich gekaut werden. Amoxicillin und Kaliumclavulanat wurde auch intravenös (IV) verabreicht, jedoch ist derzeit keine parenterale Darreichungsform dieser Kombination in Deutschland verfügbar. Da die Magen-Darm-Resorption von Amoxicillin und Kaliumclavulanat nach oraler Gabe herkömmlicher Präparate durch Nahrung nicht beeinflusst wird, können diese Präparate unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Einnahme von oralem Amoxicillin und Kaliumclavulanat zusammen mit einer Mahlzeit kann jedoch helfen, Magen-Darm-Nebenwirkungen zu verringern.

Retardtabletten der Kombination sollten zu Beginn einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Magen-Darm-Resorption von Amoxicillin und Clavulansäure zu verbessern und Magen-Darm-Nebenwirkungen zu verringern. Die Resorption von Amoxicillin aus Retardtabletten ist vermindert, wenn sie nüchtern eingenommen werden, und die Resorption von Clavulansäure nimmt ab, wenn diese Tabletten mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen werden.

Das Pulver für die orale Suspension von Amoxicillin und Kaliumclavulanat sollte bei der Abgabe rekonstituiert werden, indem die auf der Flasche angegebene Menge Wasser hinzugefügt wird, um eine Suspension mit 125 mg Amoxicillin und 31,25 mg Clavulansäure pro 5 ml, 200 mg Amoxicillin und 28,5 mg Clavulansäure pro 5 ml, 250 mg Amoxicillin und 62,5 mg Clavulansäure pro 5 ml bzw. 600 mg Amoxicillin und 42,9 mg Clavulansäure pro 5 ml herzustellen.

Nachdem die Flasche leicht angeklopft wurde, um das Pulver für die orale Suspension gründlich zu lockern, sollte das Wasser in 2 Portionen zum Pulver gegeben und die Suspension nach jeder Zugabe gut geschüttelt werden. Vor jeder Gabe sollte die Suspension gut geschüttelt werden.

Dosierung

Die Dosierung von Amoxicillin und Kaliumclavulanat wird im Allgemeinen nach dem Amoxicillin-Gehalt der Fixkombination angegeben. Obwohl kommerziell erhältliches Amoxicillin und Kaliumclavulanat Amoxicillin als Trihydrat und/oder Natriumsalz sowie Clavulansäure als Kaliumsalz enthält, wird die Wirksamkeit von Amoxicillin auf wasserfreier Basis berechnet und die von Kaliumclavulanat in Bezug auf Clavulansäure angegeben.

Amoxicillin und Kaliumclavulanat ist zur oralen Anwendung als Pulver zur oralen Suspension mit einem Verhältnis von Amoxicillin zu Clavulansäure von 4:1, 7:1 oder 14:1 erhältlich, als Kautabletten mit einem Verhältnis der Wirkstoffe von 4:1 oder 7:1, als Filmtabletten mit einem Verhältnis von 2:1 oder 4:1, als Tabletten mit Bruchrille im Verhältnis 7:1 und als Retardtabletten mit einem Verhältnis von 16:1.

Kommerziell erhältliche Pulver zur oralen Suspension von Amoxicillin und Kaliumclavulanat sollten nicht als austauschbar angesehen werden, da sie unterschiedliche Mengen Clavulansäure enthalten. Das Pulver zur oralen Suspension mit 600 mg Amoxicillin und 42,9 mg Clavulansäure pro 5 ml (Augmentin ES-600®) ist nur zur Behandlung persistierender oder rezidivierender akuter Mittelohrentzündung (AOM) bei bestimmten pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 12 Jahren zugelassen. Sicherheit und Wirksamkeit dieser Zubereitung bei jüngeren Kindern, Jugendlichen oder Erwachsenen sind nicht belegt.

Da kommerziell erhältliche Filmtabletten von Amoxicillin und Kaliumclavulanat mit 250 mg Amoxicillin 125 mg Clavulansäure enthalten, Kautabletten mit 250 mg Amoxicillin jedoch 62,5 mg Clavulansäure, sollten diese Präparate nicht als austauschbar angesehen werden. Außerdem enthalten die Filmtabletten zu 250 mg und 500 mg beide die gleiche Menge Clavulansäure. Zwei 250-mg-Filmtabletten entsprechen daher nicht einer 500-mg-Filmtablette. Da Retardtabletten von Amoxicillin und Kaliumclavulanat andere Wirkstoffverhältnisse enthalten, sind sie nicht mit herkömmlichen Tabletten oder Kautabletten vergleichbar.

Kinder mit einem Körpergewicht unter 40 kg sollten keine 250-mg-Filmtabletten erhalten, da dieses Präparat eine höhere Dosis Clavulansäure enthält.

Sicherheit und Wirksamkeit der Retardtabletten sind bei pädiatrischen Patienten unter 16 Jahren nicht belegt.

Die übliche orale Dosierung für Erwachsene beträgt entweder eine 250-mg-Filmtablette (enthält 250 mg Amoxicillin und 125 mg Clavulansäure) alle 8 Stunden oder eine 500-mg-Filmtablette (enthält 500 mg Amoxicillin und 125 mg Clavulansäure) alle 12 Stunden. Bei schwereren Infektionen und Infektionen der Atemwege beträgt die übliche orale Dosierung für Erwachsene entweder eine 500-mg-Filmtablette (enthält 500 mg Amoxicillin und 125 mg Clavulansäure) alle 8 Stunden oder eine 875-mg-Tablette mit Bruchrille (enthält 875 mg Amoxicillin und 125 mg Clavulansäure) alle 12 Stunden.

Alternativ können Erwachsene, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten haben, die orale Suspension mit 125 oder 250 mg Amoxicillin/5 ml anstelle der 500-mg-Filmtablette oder die orale Suspension mit 200 oder 400 mg Amoxicillin/5 ml anstelle der 875-mg-Tablette mit Bruchrille erhalten. Die übliche orale Dosierung von Amoxicillin und Kaliumclavulanat als Retardtabletten zur Behandlung der akuten bakteriellen Sinusitis bei Patienten ab 16 Jahren beträgt 2 Tabletten (jeweils 1 g Amoxicillin und 62,5 mg Clavulansäure) alle 12 Stunden für 10 Tage.

Die übliche orale Dosierung der Retardtabletten zur Behandlung der ambulant erworbenen Pneumonie (CAP) bei Patienten ab 16 Jahren beträgt 2 Tabletten (jeweils 1 g Amoxicillin und 62,5 mg Clavulansäure) alle 12 Stunden für 7-10 Tage. Eine Dosisanpassung der Retardtabletten allein aufgrund des Alters ist bei älteren Patienten nicht erforderlich.

Pädiatrische Dosierung

Kinder ab 40 kg Körpergewicht können die übliche orale Erwachsenendosierung von Amoxicillin und Kaliumclavulanat erhalten. Bei Neugeborenen und Säuglingen unter 12 Wochen beträgt die übliche Dosierung 30 mg/kg Amoxicillin pro Tag, aufgeteilt auf Gaben alle 12 Stunden.

Da die Erfahrung mit der oralen Suspension mit 200 mg Amoxicillin/5 ml in dieser Altersgruppe begrenzt ist, empfiehlt der Hersteller, bei Neugeborenen und Säuglingen unter 12 Wochen die orale Suspension mit 125 mg Amoxicillin/5 ml zu verwenden.

Zur Behandlung von Sinusitis, Infektionen der unteren Atemwege und schwereren Infektionen bei pädiatrischen Patienten ab 12 Wochen beträgt die übliche Dosierung 45 mg/kg Amoxicillin pro Tag, aufgeteilt auf Gaben alle 12 Stunden. Verabreicht wird sie als orale Suspension mit 200 oder 400 mg Amoxicillin/5 ml oder als Kautabletten mit 200 oder 400 mg Amoxicillin.

Alternativ können diese Infektionen in dieser Altersgruppe mit 40 mg/kg Amoxicillin pro Tag behandelt werden, aufgeteilt auf Gaben alle 8 Stunden. Verabreicht wird dies als orale Suspension mit 125 oder 250 mg Amoxicillin/5 ml oder als Kautabletten mit 125 oder 250 mg Amoxicillin.

Zur Behandlung von weniger schweren Infektionen bei pädiatrischen Patienten ab 12 Wochen beträgt die übliche Dosierung 25 mg/kg Amoxicillin pro Tag, aufgeteilt auf Gaben alle 12 Stunden. Verabreicht wird sie als orale Suspension mit 200 oder 400 mg Amoxicillin/5 ml oder als Kautabletten mit 200 oder 400 mg Amoxicillin.

Alternativ können weniger schwere Infektionen in dieser Altersgruppe mit 20 mg/kg Amoxicillin pro Tag behandelt werden, aufgeteilt auf Gaben alle 8 Stunden. Verabreicht wird dies als orale Suspension mit 125 oder 250 mg Amoxicillin/5 ml oder als Kautabletten mit 125 oder 250 mg Amoxicillin.

Mittelohrentzündung

Zur Behandlung der akuten Otitis media (AOM) bei pädiatrischen Patienten wird Amoxicillin und Kaliumclavulanat üblicherweise in einer Dosierung von 40-45 mg/kg Amoxicillin pro Tag in 2 oder 3 geteilten Dosen über 10 Tage verabreicht.

Amoxicillin und Kaliumclavulanat wurde auch in einer Dosierung von 80-90 mg/kg Amoxicillin pro Tag in 2 oder 3 geteilten Dosen zur Behandlung der AOM bei pädiatrischen Patienten verabreicht.

In Deutschland kann die höhere Dosierung zur Behandlung der AOM in Erwägung gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit einer Infektion, die bekanntermaßen oder vermutlich durch Streptococcus pneumoniae mit verminderter Penicillin-Empfindlichkeit verursacht wird, bei Therapieversagen der Erstbehandlung oder persistierender oder rezidivierender AOM nach Behandlung mit Amoxicillin oder hochdosiertem Amoxicillin sowie bei Patienten, die in den letzten Monaten eine antiinfektive Therapie erhalten haben.

Wenn Amoxicillin und Kaliumclavulanat zur Behandlung der AOM bei pädiatrischen Patienten in höherer Dosierung verabreicht wird, sollten handelsübliche Präparate mit einem Verhältnis von 7:1 oder 14:1 von Amoxicillin zu Clavulansäure verwendet werden. Diese Präparate liefern eine niedrigere tägliche Dosis von Kaliumclavulanat und verringern so das Risiko gastrointestinaler Nebenwirkungen, die mit dem Kaliumclavulanat-Anteil zusammenhängen. Wenn die orale Suspension mit 600 mg Amoxicillin und 42,9 mg Clavulansäure pro 5 ml zur Behandlung persistierender oder rezidivierender AOM bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht unter 40 kg verwendet wird, beträgt die übliche Dosierung 90 mg/kg Amoxicillin pro Tag, aufgeteilt auf Gaben alle 12 Stunden über 10 Tage.

Pharyngitis und Tonsillitis

Wenn Amoxicillin und Kaliumclavulanat zur Behandlung symptomatischer Patienten eingesetzt wird, die multiple rezidivierende Episoden einer Pharyngitis haben, die bekanntermaßen durch Streptococcus pyogenes (Gruppe-A-beta-hämolysierende Streptokokken) verursacht werden (siehe Anwendungen: Pharyngitis und Tonsillitis), empfiehlt die deutsche Leitlinie für Kinder 40 mg/kg Amoxicillin pro Tag (maximal 750 mg täglich) in 3 gleichmäßig geteilten Dosen über 10 Tage.

Erwachsene sollten Amoxicillin und Kaliumclavulanat in einer Dosierung von 500 mg Amoxicillin zweimal täglich über 10 Tage erhalten; deutsche Leitlinien weisen darauf hin, dass diese Dosierung bei Erwachsenen nicht speziell untersucht wurde und von der pädiatrischen Dosierung abgeleitet ist.

Dosierung bei Nieren- und Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollten Dosierung und/oder Einnahmehäufigkeit von Amoxicillin und Kaliumclavulanat entsprechend dem Ausmaß der Nierenfunktionsstörung angepasst werden.

Einige Kliniker schlagen vor, dass bei Erwachsenen mit einer Kreatinin-Clearance über 30 ml/min keine Dosisanpassung nötig ist. Diese Kliniker empfehlen, dass Erwachsene mit einer Kreatinin-Clearance von 15-30 ml/min die übliche Dosis konventioneller Präparate alle 12-18 Stunden erhalten, Erwachsene mit einer Kreatinin-Clearance von 5-15 ml/min die übliche Dosis alle 20-36 Stunden und Erwachsene mit einer Kreatinin-Clearance unter 5 ml/min die übliche Dosis alle 48 Stunden.

Andere Kliniker empfehlen hingegen, Amoxicillin und Kaliumclavulanat bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min zu vermeiden, bis weitere Daten zur Anwendung bei diesen Patienten vorliegen. Einige Kliniker empfehlen, dass Erwachsene unter Hämodialyse in der Mitte jeder Dialyseperiode eine Tablette mit 500 mg Amoxicillin und 125 mg Clavulansäure erhalten und nach jeder Dialyseperiode eine weitere Tablette mit 500 mg.

Die Pharmakokinetik der Retardtabletten von Amoxicillin und Kaliumclavulanat wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht, und der Hersteller gibt an, dass diese Darreichungsform bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und Patienten unter Hämodialyse) kontraindiziert ist.

Retardtabletten sollten bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vorsichtig dosiert und die Leberfunktion in kurzen Abständen überwacht werden.

Vorsichtsmaßnahmen

Nebenwirkungen

Die unter Amoxicillin und Kaliumclavulanat berichteten Nebenwirkungen sind im Allgemeinen dosisabhängig und ähneln denen von Amoxicillin allein. Informationen zu Nebenwirkungen von Amoxicillin und anderen Aminopenicillinen finden Sie im Allgemeinen Teil Aminopenicilline 8:12.16.08 unter Vorsichtsmaßnahmen. Abgesehen von gastrointestinalen Nebenwirkungen, die unter Amoxicillin und Kaliumclavulanat häufiger berichtet wurden als unter Amoxicillin allein, sind Häufigkeit und Schwere der berichteten Nebenwirkungen bei den Fixkombinationspräparaten im Allgemeinen ähnlich wie bei Amoxicillin allein.

Die Hersteller geben an, dass Nebenwirkungen von oralem Amoxicillin und Kaliumclavulanat in der Regel mild und vorübergehend sind und bei weniger als 3 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung führten. Am häufigsten sind Nebenwirkungen im Magen-Darm-Bereich.

Durchfall oder weicher Stuhl wurde bei etwa 9 % der Patienten berichtet, die das Mittel erhielten, Übelkeit und Erbrechen bei 1-5 %. Außerdem wurden Bauchbeschwerden, Anorexie, Blähungen, Dyspepsie, Gastritis, Stomatitis, Glossitis, schwarze oder behaarte Zunge und Enterokolitis berichtet.

Die Häufigkeit von Übelkeit und Erbrechen scheint mit der Dosis der Clavulansäure zusammenzuhängen, da diese Nebenwirkungen bei bis zu 40 % der Patienten auftraten, wenn eine Clavulansäuredosis von 250 mg statt 125 mg zusammen mit Amoxicillin verwendet wurde.

Die Einnahme von oralem Amoxicillin und Kaliumclavulanat zu den Mahlzeiten kann Häufigkeit und Schwere gastrointestinaler Nebenwirkungen verringern. Patienten sollten daher angewiesen werden, das Medikament zu einer Mahlzeit oder einem Snack einzunehmen.

Clostridium-difficile-assoziierter Durchfall und Kolitis (auch als antibiotikaassoziierte pseudomembranöse Kolitis bekannt), verursacht durch toxinbildende Clostridien, können während oder nach dem Absetzen von Amoxicillin und Kaliumclavulanat auftreten.

Die Kolitis kann mild bis lebensbedrohlich verlaufen. Leichte Fälle können sich bereits durch Absetzen des Medikaments bessern. Bei mäßigen bis schweren Fällen sollten geeignete bakteriologische Untersuchungen sowie eine Behandlung mit Flüssigkeits-, Elektrolyt- und Proteinsupplementierung erfolgen; selten kann auch eine vorsichtige Sigmoidoskopie (oder eine andere geeignete endoskopische Untersuchung) nötig sein. Ist die Kolitis schwer oder bessert sie sich nach Absetzen des Medikaments nicht, sollte eine geeignete antiinfektive Therapie erfolgen, zum Beispiel mit oralem Metronidazol oder Vancomycin.

Exanthem und Urtikaria wurden bei etwa 3 % der Patienten berichtet, die Amoxicillin und Kaliumclavulanat erhielten. Andere Nebenwirkungen, die bei 1 % oder weniger der Patienten auftraten, umfassen Candida-Vaginitis, Schwindel, Kopfschmerzen, Fieber und leichte Thrombozytose. Mäßige Erhöhungen der Serumspiegel von AST (GOT) und/oder ALT (GPT), alkalischer Phosphatase und/oder Bilirubin wurden bei Patienten berichtet, die Amoxicillin und Kaliumclavulanat erhielten. Leberfunktionsstörungen traten am häufigsten bei älteren Patienten, Männern oder bei Patienten unter längerer Behandlung auf.

Histologische Befunde in Leberbiopsien zeigten überwiegend cholestatische, hepatozelluläre oder gemischt cholestatisch-hepatozelluläre Veränderungen. Anzeichen einer Leberfunktionsstörung können während der Behandlung oder auch erst mehrere Wochen nach Absetzen von Amoxicillin und Kaliumclavulanat auftreten und sind in der Regel reversibel. Selten wurde über tödlich verlaufende cholestatische Hepatitis berichtet; diese Fälle standen meist im Zusammenhang mit schweren Grunderkrankungen oder gleichzeitig eingenommenen Medikamenten.

Obwohl dies bisher für Amoxicillin und Kaliumclavulanat nicht berichtet wurde, wurden positive direkte Antiglobulin-(Coombs')-Testergebnisse bei Patienten beschrieben, die mit Ticarcillin und Clavulansäure behandelt wurden. In einer Studie an immungeschwächten Patienten traten positive direkte Antiglobulin-Tests in 44 % der Behandlungsverläufe mit Ticarcillin und Clavulansäure zusammen mit Tobramycin auf.

Positive Reaktionen traten innerhalb von 48 Stunden nach Therapiebeginn auf und wurden 2-4 Monate nach Beendigung der Behandlung wieder negativ. Diese Reaktionen scheinen auf einer nicht immunologischen Adsorption von Proteinen an Erythrozyten in Gegenwart von Clavulansäure zu beruhen; dieser nicht immunologische Mechanismus ähnelt dem, der bei Cephalosporinen beobachtet wird.

Nicht immunologische Proteinadsorption an Erythrozytenmembranen und positive direkte Antiglobulin-Tests traten auch in vitro auf, wenn Erythrozyten gesunder Personen Clavulansäure ausgesetzt wurden; eine Exposition der Erythrozyten nur gegenüber Ticarcillin führte unter verschiedenen Bedingungen jedoch nicht zu einer positiven Reaktion.

Vorsichtsmaßnahmen und Gegenanzeigen

Amoxicillin/Clavulansäure weist dieselben toxischen Risiken wie Penicilline auf, einschließlich des Risikos von Überempfindlichkeitsreaktionen, und die üblichen Vorsichtsmaßnahmen einer Penicillintherapie sollten beachtet werden. Vor Beginn der Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure sollte sorgfältig nach früheren Überempfindlichkeitsreaktionen auf Penicilline, Cephalosporine oder andere Arzneimittel gefragt werden.

Es gibt klinische und laborchemische Hinweise auf eine partielle Kreuzallergie zwischen Penicillinen und anderen Beta-Lactam-Antibiotika, einschließlich Cephalosporinen und Cephamycinen. Bei längerer Behandlung mit Amoxicillin und Kaliumclavulanat sollten Nieren-, Leber- und Blutbildwerte regelmäßig kontrolliert werden. Da unter antiinfektiven Mitteln, einschließlich Amoxicillin und Kaliumclavulanat, über Clostridium-difficile-assoziierten Durchfall und Kolitis berichtet wurde, sollte dies bei der Differentialdiagnose von Patienten mit Durchfall während der Behandlung berücksichtigt werden.

Da ein hoher Prozentsatz von Patienten mit infektiöser Mononukleose während der Behandlung mit Aminopenicillinen einen Ausschlag entwickelt, sollte Amoxicillin und Kaliumclavulanat bei Patienten mit dieser Erkrankung nicht angewendet werden. Amoxicillin und Kaliumclavulanat ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Penicilline kontraindiziert.

Handelsübliche Kautabletten von Amoxicillin und Kaliumclavulanat mit 200 oder 400 mg Amoxicillin sowie orale Suspensionen mit 200, 400 oder 600 mg Amoxicillin pro 5 ml enthalten Aspartam, das im Magen-Darm-Trakt nach oraler Gabe zu Phenylalanin metabolisiert wird. Personen mit Phenylketonurie (homozygote genetische Defizienz der Phenylalaninhydroxylase) und andere Personen, die ihre Phenylalaninaufnahme einschränken müssen, sollten darauf hingewiesen werden, dass jede Kautablette mit 200 mg bzw. 400 mg Amoxicillin 2,1 mg bzw. 4,2 mg Phenylalanin liefert und jede 5 ml orale Suspension mit 200, 400 oder 600 mg Amoxicillin 7 mg Phenylalanin enthält.

Obwohl diese Präparate bei Patienten mit Phenylketonurie nicht verwendet werden sollten, enthalten andere handelsübliche Präparate von Amoxicillin und Kaliumclavulanat kein Aspartam. Weitere Informationen zum Kalium- und Natriumgehalt verschiedener Präparate finden Sie unter Chemie und Stabilität: Chemie. Für eine ausführlichere Besprechung dieser und anderer Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Anwendung von Amoxicillin siehe Vorsichtsmaßnahmen: Vorsichtsmaßnahmen und Gegenanzeigen im Allgemeinen Teil Aminopenicilline 8:12.16.08.

Pädiatrische Vorsichtsmaßnahmen

Bei pädiatrischen Patienten, die Amoxicillin und Kaliumclavulanat erhalten, ähneln die berichteten Nebenwirkungen denen bei Erwachsenen. In einer klinischen Studie mit pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten bis 12 Jahren mit akuter Otitis media, die eine orale Suspension von Amoxicillin und Kaliumclavulanat erhielten, war die Häufigkeit von Durchfall bei denjenigen niedriger, die 45 mg/kg Amoxicillin pro Tag in geteilten Dosen alle 12 Stunden erhielten, als bei denjenigen, die 40 mg/kg Amoxicillin pro Tag in geteilten Dosen alle 8 Stunden erhielten.

Durchfall trat bei 14 % der Patienten unter dem zweimal täglichen Schema und bei 34 % der Patienten unter dem dreimal täglichen Schema auf. Schwerer Durchfall trat bei 3,1 % unter dem zweimal täglichen und bei 7,6 % unter dem dreimal täglichen Schema auf oder führte zum Ausschluss aus der Studie. Ob ein ähnlicher Unterschied in der Häufigkeit von Durchfall auch bei Amoxicillin- und Kaliumclavulanat-Kautabletten im zweimal oder dreimal täglichen Schema auftritt, ist nicht bekannt.

Sicherheit und Wirksamkeit der Retardtabletten von Amoxicillin und Kaliumclavulanat wurden bei pädiatrischen Patienten unter 16 Jahren nicht nachgewiesen.

Mutagenität und Karzinogenität

Bisher wurden keine Studien durchgeführt, um das mutagene oder karzinogene Potenzial von Amoxicillin und Kaliumclavulanat zu bewerten.

Schwangerschaft, Fertilität und Stillzeit

Die sichere Anwendung von Amoxicillin und Kaliumclavulanat in der Schwangerschaft ist nicht eindeutig belegt. Orales Amoxicillin und Kaliumclavulanat wurde jedoch bei einer begrenzten Zahl schwangerer Frauen zur Behandlung von Harnwegsinfektionen oder akuter entzündlicher Beckenerkrankung angewendet, ohne dass Hinweise auf schädliche Wirkungen auf den Fötus vorlagen. Reproduktionsstudien an Mäusen und Ratten mit bis zum 10-Fachen der üblichen Dosis beim Menschen zeigten keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fötus.

Es gibt keine ausreichenden oder kontrollierten Studien mit Amoxicillin und Kaliumclavulanat bei Schwangeren, und das Medikament sollte während der Schwangerschaft nur bei klarer Notwendigkeit angewendet werden. Aminopenicilline werden während der Geburt oral allgemein schlecht resorbiert.

Obwohl der Mechanismus unklar ist und die klinische Bedeutung bislang nicht bestimmt wurde, zeigen Studien mit oralem Ampicillin, dass das Medikament bei Anwendung in der Schwangerschaft den Stoffwechsel und den enterohepatischen Kreislauf von Steroiden beeinflusst. Dadurch kommt es zu verringerten Konzentrationen von Estrogenmetaboliten im Urin. Die Hersteller geben an, dass dieser Effekt auch bei Amoxicillin und Kaliumclavulanat auftreten könnte.

Die intravenöse Gabe von Ampicillin an Meerschweinchen verringerte die Gebärmutterspannung sowie Häufigkeit, Höhe und Dauer der Uteruskontraktionen. Es ist jedoch nicht bekannt, ob die Anwendung von Amoxicillin und Kaliumclavulanat beim Menschen während der Geburt unmittelbare oder verzögerte schädliche Wirkungen auf den Fötus haben könnte, die Dauer der Geburt verlängert oder die Wahrscheinlichkeit einer Zangengeburt, anderer geburtshilflicher Eingriffe oder einer Reanimation des Neugeborenen erhöht.

Da Amoxicillin und Clavulansäure in die Muttermilch übergehen, sollte Amoxicillin und Kaliumclavulanat bei stillenden Frauen mit Vorsicht angewendet werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Probenecid

Orales Probenecid, das kurz vor oder gleichzeitig mit Amoxicillin und Kaliumclavulanat verabreicht wird, verlangsamt die renale tubuläre Sekretion von Amoxicillin und führt zu höheren und länger anhaltenden Serumkonzentrationen von Amoxicillin.

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid mit Amoxicillin und Kaliumclavulanat beeinflusst jedoch nicht die Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve (AUC), die Halbwertszeit oder die maximale Serumkonzentration von Clavulansäure.

Allopurinol

Da bei Patienten mit Hyperurikämie, die Allopurinol zusammen mit Amoxicillin oder Ampicillin erhalten, im Vergleich zu Patienten unter alleiniger Gabe von Amoxicillin, Ampicillin oder Allopurinol häufiger Hautausschläge berichtet wurden, empfehlen einige Kliniker, die gleichzeitige Anwendung möglichst zu vermeiden. Die Hersteller geben an, dass derzeit keine Daten zur gleichzeitigen Verabreichung von Allopurinol und Amoxicillin und Kaliumclavulanat vorliegen.

Disulfiram

Obwohl die Begründung unklar ist, heißt es in den in Deutschland geltenden Fachinformationen, dass Amoxicillin/Clavulansäure nicht bei Patienten angewendet werden sollte, die Disulfiram erhalten.

Es gibt jedoch bislang keine Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Anwendung der Medikamente eine disulfiramähnliche Reaktion auslöst, und die Notwendigkeit entsprechender Vorsichtsmaßnahmen wurde infrage gestellt.

Interferenzen bei Labortests

Ampicillin beeinträchtigt Berichten zufolge die Bestimmung von Glukose im Urin mittels Kupfersulfat-Verfahren (z. B. Benedict-Lösung, Clinitest®), beeinflusst jedoch nicht Glukoseoxidase-Methoden (z. B. Clinistix®, Tes-Tape®).

Da diese Labortestinterferenz auch bei Amoxicillin auftreten kann, sollten Glukoseoxidase-Methoden verwendet werden, wenn bei Patienten unter Amoxicillin und Kaliumclavulanat eine Uringlukosebestimmung angezeigt ist. Obwohl dies bisher nicht für Amoxicillin und Kaliumclavulanat berichtet wurde, wurden positive direkte Antiglobulin-(Coombs')-Testergebnisse bei Patienten beschrieben, die Ticarcillin und Clavulansäure erhielten, vermutlich verursacht durch Clavulansäure. Diese Reaktion kann hämatologische Untersuchungen oder Kreuzproben bei Transfusionen beeinträchtigen und sollte bei Patienten unter Amoxicillin und Kaliumclavulanat berücksichtigt werden.

Wirkmechanismus

Amoxicillin/Clavulansäure wirkt in der Regel bakterizid. Die gleichzeitige Gabe von Clavulansäure verändert den Wirkmechanismus von Amoxicillin nicht. Da Clavulansäure jedoch eine hohe Affinität zu bestimmten Beta-Laktamasen besitzt und an diese bindet, die Amoxicillin normalerweise durch Hydrolyse seines Beta-Lactam-Rings inaktivieren, verstärkt die gemeinsame Anwendung beider Substanzen die bakterizide Wirkung synergistisch und erweitert das Wirkungsspektrum von Amoxicillin auf viele Beta-Laktamase-bildende Bakterienstämme, die gegen Amoxicillin allein resistent sind.

Informationen zum Wirkmechanismus von Amoxicillin finden sich unter Wirkmechanismus im Allgemeinen Teil Natürliches Penicillin 8:12.16.04 und im Allgemeinen Teil Aminopenicilline 8:12.16.08. In-vitro-Studien zeigen, dass Clavulansäure im Allgemeinen Staphylokokken-Penicillinasen, Beta-Laktamasen von Bacteroides fragilis, Beta-Laktamasen von Moraxella catarrhalis (ehemals Branhamella catarrhalis) sowie Beta-Laktamasen der Richmond-Sykes-Typen II, III (TEM-Typ), IV und V hemmt. Clavulansäure kann einige Cephalosporinasen von Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis und Burkholderia cepacia (ehemals Pseudomonas cepacia) hemmen, jedoch im Allgemeinen keine induzierbaren, chromosomal vermittelten Cephalosporinasen des Richmond-Sykes-Typs I.

Clavulansäure wirkt in der Regel als irreversibler, kompetitiver Inhibitor von Beta-Laktamasen. Der Mechanismus, durch den Clavulansäure an Beta-Laktamasen bindet und sie hemmt, unterscheidet sich je nach Beta-Laktamase.

Da Clavulansäure strukturell Penicillinen und Cephalosporinen ähnelt, wirkt sie zunächst als kompetitiver Inhibitor und bindet an die aktive Stelle der Beta-Laktamase. Es entsteht ein inaktives Acyl-Zwischenprodukt, das nur vorübergehend inaktiv ist, da es hydrolysiert werden kann. Dadurch wird die Beta-Laktamaseaktivität wiederhergestellt und Abbauprodukte der Clavulansäure werden freigesetzt.

Bei vielen Beta-Laktamase-Typen treten jedoch anschließend Reaktionen auf, die zu einer irreversiblen Inaktivierung der Beta-Laktamase führen. Ein Synergismus zwischen Amoxicillin und Clavulansäure tritt im Allgemeinen nicht auf, wenn die Resistenz gegen Aminopenicilline intrinsisch ist, also etwa durch eine Permeabilitätsbarriere in der Außenmembran des Erregers oder durch Veränderungen der Penicillin-bindenden Proteine verursacht wird.

Ein Synergismus zwischen den Wirkstoffen besteht im Allgemeinen auch nicht gegenüber Erregern, die allein auf Amoxicillin ansprechen. In vitro wurde jedoch ein leichter additiver Effekt von Amoxicillin und Clavulansäure gegen einige nicht Beta-Laktamasen-produzierende Stämme von Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae sowie einige Stämme von Streptococcus pneumoniae und beta-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A beschrieben.

Dieser additive Effekt könnte auf die intrinsische antibakterielle Aktivität von Clavulansäure zurückzuführen sein. Diese reicht jedoch in der Regel nicht aus, um das Arzneimittel therapeutisch allein einzusetzen. Clavulansäure kann, ähnlich wie Cefoxitin und Imipenem, bei bestimmten gramnegativen Bakterien mit diesen Enzymen die Produktion chromosomal vermittelter Typ-I-Cephalosporinasen auslösen (z. B. einige Stämme von Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, Morganella morganii).

Die gleichzeitige Anwendung von Clavulansäure mit einem Beta-Laktam-Antibiotikum, das durch induzierbare Beta-Laktamasen inaktiviert wird, könnte theoretisch eine antagonistische Wirkung gegenüber Organismen mit diesen Enzymen haben. Allerdings sind in der Regel hohe Konzentrationen von Clavulansäure erforderlich, um die Produktion dieser Beta-Laktamasen auszulösen, und die klinische Bedeutung dieses Effekts ist nicht geklärt.

Wirkungsspektrum

Amoxicillin und Kaliumclavulanat sind in vitro gegen Organismen wirksam, die gegenüber Amoxicillin allein empfindlich sind. Darüber hinaus ist die Kombination in vitro gegen viele beta-Laktamase-produzierende Organismen aktiv, die gegen Amoxicillin allein resistent sind, da Clavulansäure bestimmte Beta-Laktamasen hemmen kann, die Amoxicillin normalerweise inaktivieren.

Clavulansäure allein besitzt eine gewisse antibakterielle Aktivität und wirkt in vitro gegen einige grampositive und gramnegative Bakterien, darunter Moraxella catarrhalis (früher Branhamella catarrhalis), Bacteroides fragilis, Haemophilus influenzae, Legionella, Neisseria gonorrhoeae und Staphylococcus aureus. Allerdings sind hohe Konzentrationen von Clavulansäure erforderlich, um die meisten empfindlichen Organismen zu hemmen, und allein ist das Arzneimittel therapeutisch nicht wirksam.

In-vitro-Empfindlichkeitstest

Das National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) gibt an, dass bei Streptokokken (einschließlich Streptococcus pneumoniae) die Ergebnisse von In-vitro-Empfindlichkeitstests mit Penicillin zur Vorhersage der Empfindlichkeit gegenüber Amoxicillin und Kaliumclavulanat verwendet werden können. Bei Enterokokken, die keine beta-Laktamasen produzieren, können Ergebnisse von Tests mit Penicillin oder Ampicillin zur Vorhersage der Empfindlichkeit gegenüber Amoxicillin und Kaliumclavulanat herangezogen werden.

Zur Bestimmung der Empfindlichkeit von Staphylokokken, Enterobacterales und Haemophilus gegenüber Amoxicillin/Clavulansäure werden in Deutschland in der Regel standardisierte Empfindlichkeitstestungen nach anerkannten europäischen Verfahren empfohlen. Weitere Informationen zu den Interpretationskriterien finden sich in den entsprechenden allgemeinen Hinweisen zur In-vitro-Empfindlichkeitstestung von Aminopenicillinen. Zur Prüfung der In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber Amoxicillin/Clavulansäure wird üblicherweise ein Verhältnis von 2:1 (Amoxicillin zu Clavulansäure) sowohl bei Disk-Diffusions- als auch bei Agar- oder Bouillonverdünnungsverfahren verwendet. Die Ergebnisse von In-vitro-Empfindlichkeitstests mit Amoxicillin/Clavulansäure können von der Inokulumgröße oder vom verwendeten Testmedium beeinflusst werden.

Die Testergebnisse werden jedoch im Allgemeinen nicht durch pH-Änderungen zwischen 6 und 8 oder durch das Vorhandensein von Serum beeinflusst. Das NCCLS, die Hersteller und die meisten Kliniker empfehlen, dass Stämme von Staphylokokken, die gegen penicillinaseresistente Penicilline resistent sind, auch als resistent gegenüber Amoxicillin und Kaliumclavulanat gelten sollten, selbst wenn die Ergebnisse von In-vitro-Empfindlichkeitstests möglicherweise eine Empfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel zeigen. Zudem empfiehlt das NCCLS, dass beta-Laktamase-negative, ampicillinresistente (BLNAR) Stämme von Haemophilus influenzae trotz positiver In-vitro-Empfindlichkeitstests als resistent gegenüber Amoxicillin und Kaliumclavulanat betrachtet werden.

Disk-Empfindlichkeitstests

Bei der Verwendung von Disk-Diffusionsverfahren zur Prüfung der Empfindlichkeit gegenüber Amoxicillin und Kaliumclavulanat wird eine Scheibe mit 20 mcg Amoxicillin und 10 mcg Clavulansäure verwendet. Bei Disk-Diffusionstests, die nach den standardisierten Verfahren des NCCLS durchgeführt werden und deren Interpretationskriterien anwenden, werden Staphylokokken mit Hemmzonen von 20 mm oder mehr als empfindlich gegenüber Amoxicillin und Kaliumclavulanat eingestuft, während Hemmzonen von 19 mm oder weniger als resistent gelten. Bei Enterobacteriaceae gelten Hemmzonen von 18 mm oder mehr als empfindlich, Zonen von 14-17 mm als intermediär empfindlich und 13 mm oder weniger als resistent gegenüber Amoxicillin und Kaliumclavulanat.

Bei Disk-Diffusionstests für Haemophilus, die nach den standardisierten Verfahren des NCCLS mit Haemophilus-Testmedium (HTM) durchgeführt werden, gelten Hemmzonen von 20 mm oder mehr als empfindlich und solche von 19 mm oder weniger als resistent gegenüber Amoxicillin und Kaliumclavulanat.

Verdünnungsempfindlichkeitstests

Für Verdünnungstests (Agar- oder Brühenverdünnung) empfiehlt das NCCLS, bei jeder Verdünnung ein Verhältnis von 2:1 von Amoxicillin zu Clavulansäure zu verwenden. Die minimale Hemmkonzentration (MIC) von Amoxicillin und Kaliumclavulanat sollte als mcg/mL Amoxicillin und mcg/mL Clavulansäure angegeben werden. Die MIC kann auch als mcg Amoxicillin plus mcg Clavulansäure pro mL (d. h. mcg "Augmentin" pro mL) oder bezogen auf die MIC von Amoxicillin in Anwesenheit einer definierten Clavulansäurekonzentration angegeben werden.

Bei Verdünnungstests nach standardisierten NCCLS-Verfahren mit einem 2:1-Verhältnis werden Staphylokokken mit MICs von 4 mcg/mL oder weniger Amoxicillin und 2 mcg/mL oder weniger Clavulansäure als empfindlich eingestuft, während MICs von 8 mcg/mL oder mehr Amoxicillin und 4 mcg/mL oder mehr Clavulansäure als resistent gelten.

Bei der Brühenverdünnungstestung für S. pneumoniae (nur aus nicht meningealen Proben) mit kationenangepasster Mueller-Hinton-Brühe (ergänzt mit 2-5 % lysiertem Pferdeblut) gelten MICs von 2 mcg/mL oder weniger Amoxicillin und 1 mcg/mL oder weniger Clavulansäure als empfindlich, MICs von 4 mcg/mL Amoxicillin und 2 mcg/mL Clavulansäure als intermediär und MICs von 8 mcg/mL oder mehr Amoxicillin und 4 mcg/mL oder mehr Clavulansäure als resistent gegenüber Amoxicillin und Kaliumclavulanat.

Bei Verdünnungstests nach standardisierten NCCLS-Verfahren mit NCCLS-Interpretationskriterien gelten Enterobacteriaceae mit MICs von 8 mcg/mL oder weniger Amoxicillin und 4 mcg/mL oder weniger Clavulansäure als empfindlich gegenüber Amoxicillin und Kaliumclavulanat, MICs von 16 mcg/mL Amoxicillin und 8 mcg/mL Clavulansäure als intermediär empfindlich und MICs von 32 mcg/mL oder höher Amoxicillin und 16 mcg/mL oder höher Clavulansäure als resistent.

Bei Haemophilus nach Brühenverdünnungstestung mit HTM gelten MICs von 4 mcg/mL oder weniger Amoxicillin und 2 mcg/mL oder weniger Clavulansäure als empfindlich, während MICs von 8 mcg/mL oder mehr Amoxicillin und 4 mcg/mL oder mehr Clavulansäure als resistent gelten.

Grampositive aerobe Bakterien

Amoxicillin und Kaliumclavulanat wirken in vitro gegen die meisten grampositiven aeroben Kokken, einschließlich penicillinaseproduzierender und nicht penicillinaseproduzierender Stämme von Staphylococcus aureus, S. epidermidis und S. saprophyticus, beta-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis (früher S. faecalis) und Viridans-Streptokokken.

Amoxicillin und Kaliumclavulanat sind in vitro gegen viele Stämme penicillinaseproduzierender Staphylokokken wirksam, die gegen Amoxicillin allein resistent sind. Staphylokokken, die gegen penicillinaseresistente Penicilline resistent sind, sind jedoch in der Regel auch gegen Amoxicillin und Kaliumclavulanat resistent. In einer In-vitro-Studie mit Verdünnungen im Verhältnis 2:1 zeigte sich, dass die MIC90 von Amoxicillin und Kaliumclavulanat für beide Stämme von S. aureus (penicillinaseproduzierend und nicht produzierend) 8 mcg/mL Amoxicillin und 4 mcg/mL Clavulansäure beträgt. Die MIC90 für beta-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A, S. pneumoniae und E. faecalis lag zwischen 0,03-1 mcg/mL Amoxicillin und 0,015-0,5 mcg/mL Clavulansäure. In einer ähnlichen Studie lag die MIC90 für penicillinaseproduzierende S. aureus bei 1,33 mcg/mL Amoxicillin und 0,67 mcg/mL Clavulansäure.

Gramnegative aerobe Bakterien

Neisseria

Amoxicillin und Kaliumclavulanat wirken in vitro gegen die meisten Stämme von Neisseria meningitidis sowie gegen penicillinaseproduzierende und nicht penicillinaseproduzierende N. gonorrhoeae. Obwohl penicillinaseproduzierende N. gonorrhoeae (PPNG) normalerweise gegen Amoxicillin allein resistent sind, sind die meisten Stämme in vitro gegenüber Amoxicillin und Kaliumclavulanat empfindlich.

Die MIC90 von Amoxicillin und Kaliumclavulanat für N. meningitidis beträgt Berichten zufolge 0,12 mcg/mL Amoxicillin und 0,06 mcg/mL Clavulansäure. In einer In-vitro-Studie mit Verdünnungen im Verhältnis 2:1 lag die MIC von Amoxicillin und Kaliumclavulanat für nicht penicillinaseproduzierende N. gonorrhoeae zwischen 0,08-2 mcg/mL Amoxicillin und 0,04-1,3 mcg/mL Clavulansäure; für PPNG reichte sie von 0,67-2,7 mcg/mL Amoxicillin und 0,33-1,3 mcg/mL Clavulansäure.

Haemophilus

Amoxicillin und Kaliumclavulanat wirken in vitro gegen die meisten beta-Laktamase-produzierenden und nicht beta-Laktamase-produzierenden Stämme von Haemophilus influenzae, H. parainfluenzae und H. ducreyi.

Stämme von nicht beta-Laktamase-produzierendem Haemophilus, die gegen Aminopenicilline resistent sind, können auch gegen Amoxicillin und Kaliumclavulanat resistent sein. In einer In-vitro-Studie mit Verdünnungen im Verhältnis 2:1 lag die MIC für Amoxicillin und Kaliumclavulanat bei nicht beta-Laktamase-produzierenden H. influenzae zwischen 0,06-0,12 mcg/mL Amoxicillin und 0,03-0,25 mcg/mL Clavulansäure; bei beta-Laktamase-produzierenden Stämmen betrug die MIC 0,5-2 mcg/mL Amoxicillin und 0,25-1 mcg/mL Clavulansäure. In einer weiteren Studie mit beta-Laktamase-produzierendem H. influenzae Typ b lag die MIC von Amoxicillin allein zwischen 6,25-12,5 mcg/mL, die MIC von Clavulansäure allein zwischen 12-25 mcg/mL, während die MIC von Amoxicillin und Kaliumclavulanat 0,36 mcg/mL Amoxicillin und 0,36 mcg/mL Clavulansäure betrug.

Obwohl die meisten Stämme von H. ducreyi Beta-Laktamasen produzieren und gegen Amoxicillin allein resistent sind, wurde für diesen Organismus eine MIC von 4 mcg/mL Amoxicillin und 1 mcg/mL Clavulansäure für Amoxicillin und Kaliumclavulanat angegeben.

Moraxella catarrhalis

Amoxicillin und Kaliumclavulanat wirken in vitro gegen beta-Laktamase-produzierende und nicht beta-Laktamase-produzierende Stämme von Moraxella catarrhalis (früher Branhamella catarrhalis). Die MIC90 von Amoxicillin plus Clavulansäure beträgt für nicht beta-Laktamase-produzierende M. catarrhalis 0,005 mcg/mL und für beta-Laktamase-produzierende Stämme 0,125-0,25 mcg/mL. In einer In-vitro-Studie mit beta-Laktamase-produzierendem M. catarrhalis lag die MIC von Amoxicillin allein bei 25-50 mcg/mL, die MIC von Clavulansäure bei 2,5-12,5 mcg/mL und die MIC von Amoxicillin plus Clavulansäure bei 0,02-0,05 mcg/mL.

Enterobacteriaceae

Amoxicillin und Kaliumclavulanat sind in vitro gegen Enterobacteriaceae wirksam, die gegenüber Amoxicillin allein empfindlich sind (z. B. einige Stämme von Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella). Zusätzlich ist die Kombination gegen viele beta-Laktamase-produzierende Stämme von Citrobacter diversus, K. pneumoniae, P. mirabilis und P. vulgaris sowie einige Stämme beta-Laktamase-produzierender E. coli und Enterobacter aktiv, die gegen Amoxicillin allein resistent sind. In einer In-vitro-Studie mit Verdünnungen im Verhältnis 2:1 betrug die MIC90 für E. coli 32 mcg/mL Amoxicillin und 16 mcg/mL Clavulansäure, für Klebsiella und P. vulgaris 8 mcg/mL Amoxicillin und 4 mcg/mL Clavulansäure und für C. diversus und P. mirabilis 1-2 mcg/mL Amoxicillin und 0,5-1 mcg/mL Clavulansäure.

Obwohl seltene Stämme von C. freundii, Enterobacter cloacae, Morganella morganii (früher Proteus morganii), Providencia und Serratia in vitro durch hohe Konzentrationen von Amoxicillin und Kaliumclavulanat gehemmt werden, gelten die meisten Stämme dieser Organismen als resistent gegen das Arzneimittel.

Weitere gramnegative aerobe Bakterien

Amoxicillin und Kaliumclavulanat zeigen eine gewisse In-vitro-Aktivität gegen Legionellen, obwohl das Arzneimittel klinisch möglicherweise nicht wirksam ist. In einer In-vitro-Studie mit CYEA-Medium, das 2,5 mcg/mL Clavulansäure enthielt, wurden L. pneumophila, L. micdadei und L. bozemanii durch 0,003 mcg/mL Amoxicillin plus Kaliumclavulanat gehemmt. In einer weiteren Studie mit L. pneumophila und Mueller-Hinton-Agar lag die MIC von Amoxicillin allein bei 1,95 mcg/mL, die von Clavulansäure allein bei 0,2-0,4 mcg/mL und die von Amoxicillin plus Kaliumclavulanat bei 0,61 mcg/mL. Amoxicillin und Clavulansäure sind im Allgemeinen gegen Pseudomonas inaktiv; jedoch könnte das Arzneimittel in vitro gegen Burkholderia pseudomallei (früher Pseudomonas pseudomallei) wirksam sein.

Anaerobe Bakterien

Amoxicillin und Kaliumclavulanat wirken in vitro gegen grampositive anaerobe Bakterien einschließlich Clostridium, Peptococcus und Peptostreptococcus. Es ist auch wirksam gegen Prevotella melaninogenica (früher Bacteroides melaninogenicus) und P. oralis (früher B. oralis).

Obwohl die Bacteroides-fragilis-Gruppe (z. B. B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotamicron, B. vulgatus) üblicherweise gegen Amoxicillin allein resistent ist, wirkt Amoxicillin und Kaliumclavulanat in vitro gegen viele Stämme dieser Organismen. In einer In-vitro-Studie lag die MIC von Amoxicillin in Anwesenheit von 0,75 mcg/mL Clavulansäure bei 0,5-1 mcg/mL für B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotamicron und B. vulgatus und bei 4 mcg/mL für B. distasonis.

Mycobacterium

Obwohl die klinische Bedeutung bislang nicht geklärt ist, ist Amoxicillin und Kaliumclavulanat in vitro gegen einige Stämme von Mycobacterium tuberculosis und M. fortuitum aktiv. M. tuberculosis und M. fortuitum produzieren Beta-Laktamasen und sind allgemein resistent gegen Amoxicillin allein. In einer In-vitro-Studie mit Verdünnungen im Verhältnis 2:1 lag die MIC von Amoxicillin und Kaliumclavulanat für M. tuberculosis bei 1-2 mcg/mL Amoxicillin und 0,5-1 mcg/mL Clavulansäure, und die minimale bakterizide Konzentration (MBC) des Arzneimittels betrug 1-4 mcg/mL Amoxicillin und 0,5-2 mcg/mL Clavulansäure. In einer weiteren Studie mit M. fortuitum betrug die MIC für die meisten Stämme 4-16 mcg/mL Amoxicillin und 2-8 mcg/mL Clavulansäure; einige Stämme hatten jedoch eine MIC von 32 mcg/mL oder höher Amoxicillin und 16 mcg/mL oder höher Clavulansäure.

Resistenz

Gramnegative aerobe Bazillen, die chromosomal vermittelte Beta-Laktamasen vom Richmond-Sykes-Typ I produzieren (z. B. Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa), sind im Allgemeinen resistent gegen Amoxicillin und Kaliumclavulanat, da Clavulansäure die meisten Typ-I-Beta-Laktamasen nicht hemmt. Stämme von E. coli mit chromosomal vermittelten Beta-Laktamasen sind ebenfalls resistent gegen Amoxicillin und Kaliumclavulanat. Selten wurde berichtet, dass Stämme von E. cloacae und Providencia stuartii auftreten, die in vitro resistent gegen Amoxicillin und Kaliumclavulanat, aber empfindlich gegen Ampicillin erscheinen.

Pharmakokinetik

Crossover-Studien mit Fixkombinationen aus Amoxicillin und Kaliumclavulanat, Amoxicillin allein und Kaliumclavulanat allein zeigen, dass die gleichzeitige Gabe von Kaliumclavulanat die Pharmakokinetik von Amoxicillin nicht beeinflusst. Die gleichzeitige Gabe von Amoxicillin kann jedoch die gastrointestinale Resorption und die renale Ausscheidung von Kaliumclavulanat im Vergleich zur Gabe von Kaliumclavulanat allein erhöhen. Weitere Informationen zu Resorption, Verteilung und Elimination von Amoxicillin finden Sie unter Pharmakokinetik im Allgemeinen Statement zu Aminopenicillinen 8:12.16.08 und in Amoxicillin 8:12.16.08.

Resorption

Amoxicillin-Trihydrat und Kaliumclavulanat sind im Allgemeinen jeweils stabil gegenüber sauren Magensekreten und werden nach oraler Gabe von Amoxicillin und Kaliumclavulanat gut resorbiert.

Die maximalen Serumkonzentrationen von Amoxicillin und Clavulansäure werden gewöhnlich innerhalb von 1 bis 2,5 Stunden nach oraler Gabe einer Einzeldosis konventioneller Präparate von Amoxicillin und Kaliumclavulanat bei nüchternen Erwachsenen oder nach einer Einzeldosis von Retardtabletten bei Erwachsenen im Anschluss an eine standardisierte Mahlzeit erreicht. Nach oraler Gabe einer einzelnen konventionellen Tablette mit 250 mg Amoxicillin und 125 mg Clavulansäure erreichen die mittleren maximalen Serumkonzentrationen von Amoxicillin und Clavulansäure 3,7-4,2 mcg/mL beziehungsweise 2,2-3,5 mcg/mL.

Nach oraler Gabe einer einzelnen konventionellen Tablette mit 500 mg Amoxicillin und 125 mg Clavulansäure liegen die maximalen Serumkonzentrationen von Amoxicillin durchschnittlich bei 6,5-9,7 mcg/mL und die von Clavulansäure bei 2,1-3,9 mcg/mL. Der Hersteller gibt an, dass die Serumkonzentrationen der Wirkstoffe nach oraler Gabe einer einzelnen Kautablette mit 250 mg Amoxicillin und 62,5 mg Clavulansäure oder 2 Kautabletten mit jeweils 125 mg beziehungsweise 31,25 mg den Konzentrationen nach äquivalenten Dosen der oralen Suspension ähnlich sind.

Der Hersteller erklärt ferner, dass die Serumkonzentrationen von Amoxicillin nach oraler Gabe konventioneller Präparate oder Retardtabletten von Amoxicillin und Kaliumclavulanat denen entsprechen, die nach oraler Gabe äquivalenter Dosen von Amoxicillin allein erreicht werden. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 250 mg Amoxicillin und 62,5 mg Clavulansäure als orale Suspension beträgt die mittlere maximale Konzentration von Amoxicillin 6,9 mcg/mL, die von Clavulansäure 1,6 mcg/mL. In einer Studie bei Kindern im Alter von 2-5 Jahren mit Harnwegsinfektionen ergab die orale Gabe einer Einzeldosis von 125 mg Amoxicillin und 31,25 mg Clavulansäure als orale Suspension maximale Serumkonzentrationen von Amoxicillin mit durchschnittlich 9,4, 9,7 und 6,5 mcg/mL sowie von Clavulansäure mit 2,1, 4,4 und 2,5 mcg/mL nach 30, 60 beziehungsweise 90 Minuten.

Studien bei gesunden Erwachsenen mit konventionellen Präparaten von Amoxicillin und Kaliumclavulanat zeigen, dass das Vorhandensein von Nahrung im Magen-Darm-Trakt die orale Resorption von Amoxicillin und Clavulansäure nach Einnahme der Fixkombination nicht beeinflusst.

Allerdings werden Amoxicillin und Clavulansäure aus Retardtabletten optimal resorbiert, wenn sie zu Beginn einer standardisierten Mahlzeit (612 kcal, 89,5 g Kohlenhydrate, 24,5 g Fett und 14 g Protein) oral eingenommen werden. Die Einnahme der Retardtabletten mit einer fettreichen Mahlzeit wird nicht empfohlen, da die Resorption von Clavulansäure vermindert ist. Auch die Einnahme im nüchternen Zustand wird wegen einer verminderten Amoxicillin-Resorption nicht empfohlen. Die gastrointestinale Resorption aus Retardtabletten wird durch gleichzeitig oder 2 Stunden vor der Gabe verabreichte magnesium- und aluminiumhaltige Antazida (Maalox®) nicht beeinflusst.

Verteilung

Nach Gabe von Amoxicillin und Kaliumclavulanat verteilen sich Amoxicillin und Clavulansäure in Lunge, Pleuraerguss und Aszitesflüssigkeit. Niedrige Konzentrationen (d. h. weniger als 1 mcg/mL) beider Wirkstoffe werden im Sputum und Speichel erreicht. In einer Studie bei nüchternen Kindern, die eine einzelne Dosis von 35 mg/kg Amoxicillin als Amoxicillin- und Kaliumclavulanat-Oralsuspension erhielten, lagen die Konzentrationen von Amoxicillin und Clavulansäure im Mittelohrerguss 2 Stunden nach der Gabe durchschnittlich bei 3 und 0,5 mcg/mL.

Nach oraler Gabe von Amoxicillin und Kaliumclavulanat werden im Liquor cerebrospinalis (CSF) nur minimale Konzentrationen von Amoxicillin oder Clavulansäure erreicht, wenn die Hirnhäute nicht entzündet sind; höhere Konzentrationen können bei entzündeten Hirnhäuten erzielt werden. In einer Studie an Patienten mit nicht entzündeten Hirnhäuten, die eine einzelne orale Dosis von 250 mg Clavulansäure als Natriumsalz erhielten, betrugen die Clavulansäurekonzentrationen im Liquor zwischen 1 und 6 Stunden nach der Gabe 0-0,2 mcg/mL.

Bei 2 Patienten mit kontinuierlicher Liquordrainage nach neurochirurgischen Eingriffen, die eine ähnliche orale Dosis erhielten, lagen die maximalen Clavulansäurekonzentrationen im Liquor etwa 4 Stunden nach der Dosis bei 2,4 beziehungsweise 0,4 mcg/mL; die gleichzeitigen Serumkonzentrationen betrugen 2,3 beziehungsweise 0,3 mcg/mL.

Etwa 17-20 % des Amoxicillins sind an Serumproteine gebunden. Clavulansäure ist in vitro oder in vivo nach oraler Gabe bei Konzentrationen von 1-100 mcg/mL zu 22-30 % an Serumproteine gebunden. Amoxicillin und Clavulansäure passieren die Plazenta frei. Beide Substanzen werden in niedrigen Konzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden.

Elimination

Die Serumkonzentrationen von Amoxicillin und Clavulansäure nehmen biphasisch ab; die Halbwertszeiten der Wirkstoffe sind ähnlich. Nach oraler Gabe konventioneller Präparate oder Retardtabletten von Amoxicillin und Kaliumclavulanat bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Amoxicillin 1-1,6 Stunden, die Verteilungshalbwertszeit von Clavulansäure 0,28 Stunden und die Eliminationshalbwertszeit 0,78-1,2 Stunden. In einer Studie bei Kindern im Alter von 2-15 Jahren betrugen die mittleren Eliminationshalbwertszeiten von Amoxicillin und Clavulansäure 1,2 beziehungsweise 0,8 Stunden.

Der Metabolismus von Kaliumclavulanat ist noch nicht vollständig aufgeklärt, scheint jedoch umfangreich zu sein. Bei Ratten und Hunden ist der Hauptmetabolit der Clavulansäure 1-Amino-4-hydroxybutan-2-on; dieser Metabolit wurde auch im menschlichen Urin nach Verabreichung von Clavulansäure nachgewiesen. Clavulansäure wird hauptsächlich renal durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Studien bei Hunden und Ratten mit radioaktiv markierter Clavulansäure zeigen, dass 34-52 % der Dosis im Urin, 25-27 % im Kot und 16-33 % über die Atemluft ausgeschieden werden.

Nach einer oralen Einzeldosis von Amoxicillin und Kaliumclavulanat werden bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion innerhalb von 6-8 Stunden etwa 50-73 % der Amoxicillin-Dosis und 25-45 % der Clavulansäure-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden. In einer Studie mit gesunden Erwachsenen, die eine Einzeldosis von 250 mg Amoxicillin und 125 mg Clavulansäure erhielten, lagen die mittleren Urinkonzentrationen in den ersten 2 Stunden nach der Einnahme bei 381 mcg/ml für Amoxicillin und 118 mcg/ml für Clavulansäure.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind die Serumkonzentrationen von Amoxicillin und Clavulansäure erhöht, und die Halbwertszeiten im Serum verlängern sich. In einer Studie bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 9 ml/min betrugen die Serumhalbwertszeiten 7,5 Stunden für Amoxicillin und 4,3 Stunden für Clavulansäure. Oral verabreichtes Probenecid, das kurz vor oder zusammen mit Amoxicillin und Kaliumclavulanat eingenommen wird, hemmt die renale tubuläre Sekretion von Amoxicillin und führt so zu höheren und länger anhaltenden Serumkonzentrationen; auf die Pharmakokinetik von Clavulansäure hat Probenecid jedoch keinen wesentlichen Einfluss. Sowohl Amoxicillin als auch Clavulansäure werden durch Hämodialyse entfernt.

Nach Angaben der Hersteller wird Clavulansäure auch durch Peritonealdialyse entfernt. Amoxicillin scheint durch Peritonealdialyse hingegen nur in sehr geringem Maß entfernt zu werden.

Chemie und Stabilität

Chemie

Amoxicillin und Kaliumclavulanat ist eine Fixkombination aus Amoxicillin-Trihydrat und dem Kaliumsalz der Clavulansäure. Amoxicillin gehört zu den Aminopenicillinen. (Siehe Amoxicillin 8:12.16.08.) Die Fixkombination ist außerdem als Retardtablette erhältlich; diese enthält das Natriumsalz und das Trihydrat von Amoxicillin sowie das Kaliumsalz der Clavulansäure.

Clavulansäure ist ein Beta-Laktamase-Hemmer, der durch Fermentation von Streptomyces clavuligerus hergestellt wird. Sie enthält einen Beta-Laktam-Ring und ist strukturell mit Penicillinen und Cephalosporinen verwandt. Der Beta-Laktam-Ring der Clavulansäure ist jedoch mit einem Oxazolidin-Ring fusioniert und nicht mit einem Thiazolidin-Ring wie bei Penicillinen oder einem Dihydrothiazin-Ring wie bei Cephalosporinen.

Obwohl Clavulansäure allein nur eine schwache antibakterielle Wirkung hat, kann sie in Kombination mit bestimmten Penicillinen oder Cephalosporinen (z. B. Amoxicillin, Ampicillin, Carbenicillin, Cefoperazon, Cefotaxim, Penicillin G, Ticarcillin) synergistisch wirken. Dadurch wird das Wirkspektrum des Penicillins oder Cephalosporins gegen viele Stämme Beta-Laktamase-bildender Bakterien erweitert. In Deutschland sind Clavulansäure und ihre Salze kommerziell nur als Fixkombination mit anderen Arzneimitteln erhältlich.

Amoxicillin und Kaliumclavulanat ist zur oralen Anwendung als Filmtablette im Verhältnis Amoxicillin zu Clavulansäure von 2:1 oder 4:1, als teilbare Tablette im Verhältnis 7:1, als Kautablette im Verhältnis 4:1 oder 7:1, als Retardtablette im Verhältnis 16:1 oder als Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen im Verhältnis 4:1, 7:1 oder 14:1 erhältlich.

Obwohl handelsübliches Amoxicillin und Kaliumclavulanat Amoxicillin als Trihydrat und Clavulansäure als Kaliumsalz enthält, wird die Stärke von Amoxicillin auf wasserfreier Basis berechnet, während die Stärke von Kaliumclavulanat als Clavulansäure angegeben wird.

Amoxicillin liegt als weißes, praktisch geruchloses, kristallines Pulver vor und ist in Wasser schwer löslich. Kaliumclavulanat ist ein cremeweißes, kristallines Pulver, das in Wasser sehr gut und in Alkohol bei Raumtemperatur leicht löslich ist. Clavulansäure hat einen pKa-Wert von 2,7.

Jede Filmtablette Amoxicillin und Kaliumclavulanat mit 250 oder 500 mg Amoxicillin und 125 mg Clavulansäure sowie jede teilbare Tablette mit 875 mg Amoxicillin und 125 mg Clavulansäure enthält 0,63 mEq Kalium. Nach sachgerechter Zubereitung enthält jede 5 ml orale Suspension von Amoxicillin und Kaliumclavulanat mit 125, 200, 250, 400 oder 600 mg Amoxicillin jeweils 0,16, 0,14, 0,32, 0,29 bzw. 0,23 mEq Kalium.

Jede Kautablette Amoxicillin/Clavulansäure mit 125 mg, 200 mg, 250 mg, 400 mg oder 600 mg Amoxicillin enthält jeweils 0,16 mEq, 0,14 mEq, 0,32 mEq bzw. 0,29 mEq Kalium.

Jede Retardtablette von Amoxicillin und Kaliumclavulanat mit 1 g Amoxicillin enthält 0,32 mEq Kalium und 1,27 mEq Natrium. Nach sachgerechter Zubereitung haben die oralen Suspensionen einen pH-Wert von 4,8-6,8.

Kautabletten von Amoxicillin und Kaliumclavulanat mit 200, 400 oder 600 mg Amoxicillin sowie orale Suspensionen mit 200 oder 400 mg Amoxicillin pro 5 ml enthalten Aspartam. Beim Stoffwechsel von Aspartam im Magen-Darm-Trakt liefert jede Kautablette mit 200 mg oder 400 mg jeweils 2,1 bzw. 4,2 mg Phenylalanin, und jede 5 ml orale Suspension mit 200, 400 oder 600 mg Amoxicillin liefert 7 mg Phenylalanin.

Stabilität

Handelsübliche Filmtabletten, teilbare Tabletten, Kautabletten, Retardtabletten und Pulver zur Herstellung einer Suspension von Amoxicillin und Kaliumclavulanat sollten in dicht verschlossenen Behältnissen bei einer Temperatur von 25°C oder darunter gelagert werden; übermäßige Feuchtigkeit sollte vermieden werden. Nach der Zubereitung sollten orale Suspensionen von Amoxicillin und Kaliumclavulanat bei 2-8°C gelagert werden; nicht verwendete Suspensionen sind nach 10 Tagen zu verwerfen.