Cleocin (Clindamycin)

Clindamycin ist ein halbsynthetisches Antibiotikum und ein Derivat von Lincomycin. Es ist wirksam gegen die meisten aeroben grampositiven Kokken, einschließlich Staphylokokken, Streptococcus pneumoniae und anderer Streptokokken (außer Enterococcus faecalis, früher S. faecalis).

Clindamycin ist in vitro gegen verschiedene Bakterien wirksam, darunter grampositive und anaerobe Erreger. Es wirkt gegen Krankheitserreger wie Arcanobacterium haemolyticum, Actinomyces, Bacteroides und Fusobacterium. Clindamycin hemmt außerdem Prevotella, Porphyromonas, Mobiluncus sowie einige Stämme von Clostridium und Haemophilus influenzae.

Außerdem zeigt es Aktivität gegen Gardnerella vaginalis. Gegen Plasmodium wirkt es in vitro in gewissem Maß. Unwirksam ist es jedoch gegen Neisseria meningitidis, Enterobacteriaceae, Pilze und die meisten Stämme von Clostridioides difficile (früher Clostridium difficile). Die minimale Hemmkonzentration (MHK) für Clindamycin liegt bei empfindlichen Stämmen von Staphylokokken, Streptokokken und anaeroben Bakterien typischerweise zwischen 0,04 und 4 μg/mL.

Pharmakokinetik

Clindamycin kann je nach Konzentration am Infektionsort und Empfindlichkeit des Erregers bakteriostatisch oder bakterizid wirken. Clindamycinpalmitathydrochlorid und Clindamycinphosphat sind inaktiv, bis sie in vivo rasch zu freiem Clindamycin hydrolysiert werden. Clindamycin hemmt offenbar die Proteinsynthese in empfindlichen Organismen, indem es an die 50S-Ribosomenuntereinheit bindet; der Hauptэффekt ist die Hemmung der Peptidbindung. Der Wirkort scheint derselbe zu sein wie bei Erythromycin, Chloramphenicol, Lincomycin, Oleandomycin und Troleandomycin.

Absorption

Etwa 90 % des oral eingenommenen Clindamycinhydrochlorids werden nach der Umwandlung in aktives Clindamycin im Magen-Darm-Trakt rasch resorbiert. Die Serumkonzentrationen steigen linear mit der Dosis an und werden durch Nahrung nur gering beeinflusst, auch wenn sich die Spitzenwerte verzögern können. Nach einer Dosis von 150 mg liegen die Spitzenserumspiegel im Durchschnitt bei 1,9-3,9 μg/mL innerhalb von 45-60 Minuten.

Clindamycinphosphat wird nach intramuskulärer oder intravenöser Gabe schnell zu aktivem Clindamycin hydrolysiert. Spitzenserumkonzentrationen werden bei Erwachsenen innerhalb von 3 Stunden und bei Kindern innerhalb von 1 Stunde erreicht.

Verteilung

Clindamycin verteilt sich weitgehend in Körpergewebe und -flüssigkeiten, dringt aber nur schlecht in den Liquor cerebrospinalis (CSF) ein. Die Konzentrationen in Synovialflüssigkeit und Knochen betragen etwa 60-80 % der Serumspiegel. Es passiert die Plazenta und ist in der Muttermilch nachweisbar; etwa 93 % sind an Serumproteine gebunden.

Elimination

Die Serumhalbwertszeit beträgt bei Erwachsenen und Kindern typischerweise 2-3 Stunden und kann bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen verlängert sein. Bei Neugeborenen variiert die Halbwertszeit je nach Alter und Gewicht. Clindamycin wird teilweise metabolisiert und vorwiegend über Urin und Stuhl ausgeschieden. Ungefähr 10 % einer oralen Dosis erscheinen innerhalb von 24 Stunden im Urin als aktives Arzneimittel und Metaboliten. Probenecid hat keinen Einfluss auf die Ausscheidung.

Indikationen

Vor der Auswahl von Clindamycin sollte der Arzt die Art der Infektion sowie die Eignung weniger toxischer Alternativen (z. B. Erythromycin) berücksichtigen.

Clindamycin wird hauptsächlich zur Behandlung schwerer Infektionen durch empfindliche grampositive und anaerobe Bakterien eingesetzt. Wegen des Risikos einer mit C. difficile assoziierten Diarrhö und Kolitis sollte die Anwendung auf schwere Infektionen beschränkt bleiben, wenn andere weniger toxische Antibiotika nicht verfügbar sind. Clindamycin sollte nicht empirisch bei wahrscheinlich nicht bakteriellen Infektionen (z. B. bestimmten Erkrankungen der oberen Atemwege) eingesetzt werden. Wenn möglich, sollte der Erreger kultiviert werden, und Clindamycin ersetzt keine notwendige chirurgische Behandlung. Bei Meningitis ist es unwirksam, da im ZNS keine ausreichenden Konzentrationen erreicht werden.

Clindamycin ist auch für schwere Infektionen durch empfindliche Stämme von Streptokokken, Pneumokokken und Staphylokokken zugelassen. Die Anwendung sollte Patienten mit Penicillinallergie oder solchen vorbehalten bleiben, bei denen Penicillin nach ärztlicher Einschätzung ungeeignet ist.

1. Anaerobier: Schwere Infektionen der Atemwege wie Empyem, anaerobe Pneumonitis und Lungenabszess; schwere Haut- und Weichteilinfektionen; Sepsis; intraabdominelle Infektionen wie Peritonitis und intraabdominelle Abszesse (typischerweise mit Anaerobiern aus der normalen GI-Flora); Infektionen des weiblichen Beckens und Genitaltrakts wie Endometritis, nicht gonokokkaler tuboovarieller Abszess, Beckenphlegmone und postoperative Infektionen des Scheidenstumpfs.
2. Streptokokken: Schwere Atemwegsinfektionen; schwere Haut- und Weichteilinfektionen.
3. Staphylokokken: Schwere Atemwegsinfektionen; schwere Haut- und Weichteilinfektionen.
4. Pneumokokken: Schwere Atemwegsinfektionen.

In der klinischen Praxis sollten bakteriologische Untersuchungen durchgeführt werden, um die Erreger und ihre Empfindlichkeit gegenüber Clindamycin zu bestimmen.

Um die Entwicklung resistenter Bakterien zu verringern und die Wirksamkeit von Cleocin und anderen antibakteriellen Arzneimitteln zu erhalten, sollte Cleocin nur zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen verwendet werden, die durch nachgewiesene oder stark vermutete empfindliche Bakterien verursacht sind. Wenn Kultur- und Empfindlichkeitsdaten vorliegen, sollten diese bei der Wahl oder Anpassung der antibakteriellen Therapie berücksichtigt werden.

Anwendung

Clindamycinhydrochlorid und Clindamycinpalmitathydrochlorid werden oral verabreicht. Clindamycinphosphat wird intramuskulär oder als intermittierende oder kontinuierliche intravenöse Infusion verabreicht.

Orale Anwendung

Clindamycinhydrochlorid-Kapseln und Clindamycinpalmitathydrochlorid-Lösung zum Einnehmen können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Um das Risiko von Reizungen der Speiseröhre zu verringern, sollten Clindamycinhydrochlorid-Kapseln mit einem vollen Glas Wasser eingenommen werden.

Clindamycinpalmitathydrochlorid-Lösung zum Einnehmen wird durch Zugabe von 75 ml Wasser in die 100-ml-Flasche rekonstituiert. Zunächst wird der Großteil des Wassers hinzugefügt und kräftig geschüttelt, dann wird das restliche Wasser zugegeben und so lange geschüttelt, bis die Lösung gleichmäßig ist. Die fertige Lösung enthält 75 mg Clindamycin pro 5 ml.

Parenterale Anwendung

Vor der intravenösen Gabe muss die Clindamycinphosphat-Injektion (einschließlich der in ADD-Vantage®-Behältern enthaltenen Injektion) mit einer kompatiblen IV-Lösung auf eine Konzentration von höchstens 18 mg/ml verdünnt werden. Bei intermittierender IV-Infusion sollte die verdünnte Lösung über mindestens 10-60 Minuten mit einer Rate von maximal 30 mg/min infundiert werden; die Gabe als unverdünnter IV-Bolus ist nicht zulässig.

Die Hersteller empfehlen, 300- oder 600-mg-Dosen in 50 ml Verdünnungslösung zu verdünnen und über 10 beziehungsweise 20 Minuten zu infundieren; 900-mg-Dosen werden in 50-100 ml verdünnt und über 30 Minuten infundiert; 1,2-g-Dosen werden in 100 ml verdünnt und über 40 Minuten verabreicht. Maximal 1,2 g sollten pro Stunde als IV-Infusion verabreicht werden.

Alternativ zur intermittierenden IV-Infusion kann Clindamycin nach der ersten Dosis durch schnelle IV-Gabe als kontinuierliche IV-Infusion verabreicht werden. Kommerziell erhältliches Clindamycinphosphat in 5%iger Glukoselösung wird als IV-Infusion verabreicht. Behälter sollten auf Undichtigkeiten geprüft werden, indem der Beutel fest zusammengedrückt wird, und die Lösungen sollten, sofern möglich, visuell auf Partikel und Verfärbungen kontrolliert werden. Die Injektion darf nicht verwendet werden, wenn das Siegel beschädigt ist, Lecks vorhanden sind oder die Lösung trüb ist. Zusatzstoffe dürfen nicht in den Injektionsbehälter eingebracht werden.

Die Injektion darf nicht in Serienverbindung mit anderen Kunststoffbehältern verwendet werden, da dies zu Luftembolien durch Restluft aus dem Primärbehälter führen kann, bevor die Flüssigkeitsgabe aus dem Sekundärbehälter abgeschlossen ist.

Pharmazeutische Großpackungen von Clindamycinphosphat sind nicht für die direkte IV-Infusion bestimmt; Dosen müssen vor der Anwendung weiter in einer kompatiblen IV-Infusionslösung verdünnt werden. Die Großpackung ist nur für die Anwendung unter einer Laminar-Flow-Haube vorgesehen. Der Einstich in das Fläschchen sollte mit einem sterilen Transfer-Set oder einem anderen sterilen Entnahmegerät erfolgen; mehrfaches Anstechen mit Spritze und Nadel wird nicht empfohlen, da dies das Risiko mikrobieller und partikulärer Kontamination erhöht. Öffnungsdatum und -uhrzeit der Großpackung sollten auf dem Fläschchen vermerkt werden.

Nach dem ersten Einstich in das Großfläschchen sollte der gesamte Inhalt zügig verwendet werden; nicht verwendete Reste sollen innerhalb von 24 Stunden nach dem ersten Öffnen verworfen werden. Der Hersteller einer anderen Clindamycinphosphat-Großpackung (Gensia) gibt an, dass der Inhalt sofort nach dem ersten Öffnen, spätestens jedoch innerhalb von 4 Stunden verwendet werden soll; falls nicht sofort verwendet, soll das Fläschchen für diese Dauer bei Raumtemperatur unter der Laminar-Flow-Haube gelagert werden.

Dosierung

Die Dosierung wird in Bezug auf Clindamycin angegeben und hängt vom Schweregrad der Infektion sowie von der Empfindlichkeit des Erregers ab. Bei schweren anaeroben Infektionen wird in der Regel zunächst parenterales Clindamycin eingesetzt; wenn es klinisch sinnvoll ist, kann die Behandlung mit oralem Clindamycin begonnen oder fortgeführt werden. Die Behandlungsdauer richtet sich nach Art und Schwere der Infektion. Bei Infektionen durch beta-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A sollte die Behandlung mindestens 10 Tage dauern. Für schwere Infektionen wie Endokarditis oder Osteomyelitis können mindestens 6 Wochen Behandlung erforderlich sein.

Orale Dosierung

IM-/IV-Dosierung für Erwachsene

Nebenwirkungen

Clindamycin kann mit einer Reihe von Nebenwirkungen verbunden sein. Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen sowie das Risiko einer pseudomembranösen Kolitis durch C. difficile-Überwucherung gehören bei systemischer Anwendung zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen.

Gastrointestinale Effekte

Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt treten häufig bei oraler, intramuskulärer oder intravenöser Gabe auf und können so ausgeprägt sein, dass ein Absetzen erforderlich wird. Dazu gehören Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen und Tenesmen. Außerdem wurden Flatulenz, Blähungen, Anorexie, Gewichtsverlust und Ösophagitis beschrieben. Nach IV-Gabe hoher Dosen trat gelegentlich ein unangenehmer oder metallischer Geschmack auf. Auch unspezifische Kolitis und Diarrhö sowie potenziell lebensbedrohliche C. difficile-assoziierte Diarrhö und Kolitis (antibiotikaassoziierte pseudomembranöse Kolitis) wurden berichtet.

Diarrhö und Kolitis

C. difficile-assoziierte Diarrhö und Kolitis, insbesondere durch Clindamycin ausgelöst, äußern sich oft durch starke Diarrhö und Bauchkrämpfe und können mit Blut oder Schleim im Stuhl einhergehen. Die Symptome treten meist 2-9 Tage nach Beginn der Behandlung auf, können aber auch erst Wochen später auftreten. In Einrichtungen ist eine nosokomiale Übertragung möglich, und asymptomatische Träger kommen vor.

Zur Abklärung kann bei entsprechender klinischer Indikation eine endoskopische Untersuchung zum Nachweis von Pseudomembranen gehören. Die Behandlung umfasst in der Regel das Absetzen des auslösenden Antibiotikums und unterstützende Maßnahmen (z. B. Flüssigkeits- und Elektrolytersatz). In mittelschweren bis schweren Fällen kann je nach klinischer Einschätzung und lokalen Leitlinien eine gezielte Therapie nötig sein, z. B. mit oralem Metronidazol oder Vancomycin. Antidiarrhoika können die Beschwerden verschlimmern und sollten grundsätzlich vermieden werden.

Dermatologische und Überempfindlichkeitsreaktionen

Ein generalisierter, leichter bis mäßiger morbilliformer Hautausschlag ist die am häufigsten berichtete Nebenwirkung von Clindamycin. Makulopapulöser Ausschlag, Urtikaria, Pruritus, Fieber, Hypotonie und selten Polyarthritis wurden ebenfalls beobachtet. Einige anaphylaktoide Reaktionen sind dokumentiert. Selten trat Erythema multiforme auf, das dem Stevens-Johnson-Syndrom ähneln kann.

Lokale Effekte

Thrombophlebitis, Erythem sowie Schmerzen und Schwellungen traten bei intravenöser Gabe auf. Intramuskuläre Gabe verursachte Schmerzen, Induration, sterile Abszesse und reversible Anstiege der Serum-Creatinkinase (CK/CPK). Lokale Reaktionen können durch tiefe intramuskuläre Injektionen und das Vermeiden langer Verweilzeiten intravenöser Katheter reduziert werden.

Weitere Nebenwirkungen

Weitere berichtete Nebenwirkungen umfassen vorübergehende Anstiege von Serum-Bilirubin, alkalischer Phosphatase und AST (SGOT), vorübergehende Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie, Thrombozytopenie und Agranulozytose. Nach zu schneller IV-Gabe wurden selten kardiopulmonaler Stillstand und Hypotonie berichtet. Nierenfunktionsstörungen (z. B. Azotämie, Oligurie und/oder Proteinurie) wurden selten beobachtet.

Vorsichtsmaßnahmen und Kontraindikationen

Patienten sollten auf Diarrhö überwacht werden, da dies auf eine schwere Kolitis hinweisen kann. Bei klinisch signifikanter oder anhaltender Diarrhö sollte ein Absetzen des Medikaments erwogen und eine alternative Behandlung geprüft werden. Ältere Patienten mit schwerer Erkrankung können stärkere Auswirkungen zeigen und sollten im Hinblick auf Veränderungen der Darmfunktion engmaschig beobachtet werden.

In Deutschland werden bei längerer Anwendung Routinekontrollen der Leber- und Nierenfunktion sowie des Blutbilds empfohlen, da es zu einer Überwucherung mit nicht empfindlichen Organismen (insbesondere Pilzen) kommen kann. Bei Überempfindlichkeitsreaktionen soll Clindamycin sofort abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.

Cleocin-Kapseln enthalten Tartrazin, das bei empfindlichen Personen allergische Reaktionen auslösen kann. Vorsicht ist bei Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen sowie bei schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen geboten; die Serumspiegel sollten überwacht werden. Clindamycin ist bei Überempfindlichkeit gegen Clindamycin oder Lincomycin kontraindiziert. Es eignet sich nicht für ZNS-Infektionen, da es sich im ZNS nicht ausreichend verteilt.

Pädiatrische Vorsichtsmaßnahmen

Bei der Anwendung von Clindamycin bei Kindern sollte die Organfunktion überwacht werden.

Jeder Milliliter der Clindamycinphosphat-Injektion enthält 9,45 mg Benzylalkohol. Obwohl kein ursächlicher Zusammenhang nachgewiesen ist, wurde die Gabe benzylalkoholhaltiger Injektionen bei Neugeborenen mit Toxizität in Verbindung gebracht, insbesondere bei hohen Mengen (etwa 100-400 mg/kg/Tag). In Deutschland würde das Vorhandensein kleiner Mengen dieses Konservierungsmittels in einer kommerziell erhältlichen Injektion allein bei klinischer Indikation in der Neonatalmedizin in der Regel keinen Ausschluss der Anwendung bedeuten; die Benzylalkoholmenge sollte jedoch berücksichtigt werden.

Geriatrische Vorsichtsmaßnahmen

In klinischen Studien waren nicht genügend Patienten ab 65 Jahren eingeschlossen, um Unterschiede im Ansprechen gegenüber jüngeren Patienten sicher beurteilen zu können. Die klinische Erfahrung zeigt, dass C. difficile-assoziierte Diarrhö und Kolitis bei älteren Patienten (>60 Jahre) häufiger und schwerer auftreten können.

Daher sollten ältere Patienten unter Clindamycin sorgfältig auf das Auftreten von Diarrhö (z. B. Veränderungen der Stuhlfrequenz) überwacht werden. Studien zeigen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von oralem oder parenteralem Clindamycin zwischen jüngeren Erwachsenen und älteren Patienten mit normaler Leberfunktion und altersentsprechender Nierenfunktion.

Schwangerschaft, Fertilität und Stillzeit

Die Sicherheit von Clindamycin in der Schwangerschaft ist nicht vollständig belegt, da angemessene, gut kontrollierte Studien an Schwangeren fehlen. Tierversuche zeigten bei hohen Dosen keine erheblichen fetalen Schäden, aber Ergebnisse aus Tierstudien sind nicht immer auf den Menschen übertragbar. Deshalb sollte Clindamycin in der Schwangerschaft nur bei klarer Indikation angewendet werden.

Clindamycin scheint die Fertilität oder Fortpflanzungsfähigkeit im Rattenmodell nicht zu beeinträchtigen.

Clindamycin geht in die Muttermilch über, mit berichteten Konzentrationen von 0,7 bis 3 μg/mL nach oraler oder IV-Gabe. Wegen möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Säugling sollte bei der Entscheidung über das Stillen die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter berücksichtigt werden.

Resistenz

Eine Resistenz von Staphylokokken gegen Clindamycin kann in vitro induziert werden und entwickelt sich schrittweise. Natürliche und erworbene Resistenzen wurden bei Stämmen von Staphylokokken, Streptokokken und B. fragilis nachgewiesen. Zwischen Clindamycin und Lincomycin besteht eine vollständige Kreuzresistenz; außerdem gibt es Hinweise auf eine partielle Kreuzresistenz mit Erythromycin. In in vitro-Tests können Erreger, die gegen Erythromycin resistent, aber gegenüber Clindamycin empfindlich sind, in Anwesenheit von Erythromycin eine induzierbare Resistenz gegen Clindamycin zeigen. Vermutlich liegt das an einer Konkurrenz um die ribosomale Bindungsstelle.

Akute Toxizität

Nach Angaben des Herstellers liegen bislang keine Informationen zu Überdosierungen beim Menschen vor. Clindamycin wird weder durch Hämodialyse noch durch Peritonealdialyse entfernt.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Neuromuskuläre Blocker

Clindamycin hat neuromuskulär blockierende Eigenschaften und kann dadurch die Wirkung anderer Wirkstoffe wie Ether, Tubocurarin oder Pancuronium verstärken. Bei Patienten, die solche Wirkstoffe erhalten, sollte Clindamycin daher mit Vorsicht angewendet und auf eine verlängerte Blockade geachtet werden.

Aminoglykoside

Es wurde berichtet, dass Clindamycin die bakterizide Aktivität von Aminoglykosiden in vitro abschwächen kann. Deshalb raten manche Kliniker davon ab, beide Arzneimittel gleichzeitig anzuwenden. In vivo wurde ein solcher Antagonismus jedoch nicht nachgewiesen, und Clindamycin wurde zusammen mit einem Aminoglykosid angewendet, ohne dass eine offensichtliche Verminderung der Wirksamkeit beobachtet wurde.