Ciloxan Augentropfen (Ciprofloxacin)

Ciprofloxacin wird im Allgemeinen gut vertragen. Die Nebenwirkungen ähneln denen anderer Chinolon-Antiinfektiva (z. B. Norfloxacin, Ofloxacin). Bei 5-14 % der Patienten, die Ciprofloxacin erhielten, wurden Nebenwirkungen berichtet; bei 2-3,5 % waren sie so ausgeprägt, dass die Behandlung abgebrochen werden musste. Am häufigsten betroffen sind der Magen-Darm-Trakt (GI) und das zentrale Nervensystem (ZNS); auch Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Therapie führen, betreffen meist diese Organsysteme.

Derzeit gibt es nur begrenzte Daten zu Nebenwirkungen von Ciprofloxacin bei Personen, die eine Postexpositionsprophylaxe nach Anthrax-Exposition erhalten. In Florida wurde etwa am 7. oder 14. Tag der antiinfektiven Prophylaxe ein Fragebogen an 490 Personen ausgegeben. 19 % suchten wegen einer mit dem Antiinfektiv in Zusammenhang stehenden Nebenwirkung medizinische Hilfe oder berichteten über eines oder mehrere der folgenden Symptome: Pruritus, Atembeschwerden oder Schwellungen im Gesicht, am Hals oder im Rachen.

Welcher Anteil der Patienten in dieser Untergruppe Ciprofloxacin im Vergleich zu anderen Antiinfektiva erhielt, wurde nicht angegeben. Insgesamt erhielten jedoch 86 % aller Patienten (also sowohl Antwortende als auch Nicht-Antwortende) Ciprofloxacin, und 80 % setzten die Prophylaxe länger als 14 Tage fort. In einer epidemiologischen Auswertung bei 8424 Postangestellten, denen eine 60-tägige Anthrax-Prophylaxe angeboten wurde und die in New Jersey, New York City und im District of Columbia an den Tagen 7-10 der antiinfektiven Prophylaxe einen Fragebogen erhielten, füllten 5819 den Fragebogen aus oder wurden befragt. Von ihnen hatten 3863 die Prophylaxe begonnen, darunter 3428 mit Ciprofloxacin.

Von den mit Ciprofloxacin behandelten Personen berichteten 19 % über starke Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und/oder Bauchschmerzen, 14 % über Ohnmacht, Schwindel und/oder Benommenheit, 7 % über Sodbrennen oder Reflux und 6 % über Hautausschlag, Urtikaria und/oder Pruritus. 8 % brachen die Therapie ab (3 % wegen Nebenwirkungen, 1 % aus Angst vor einer Nebenwirkung und 1 % wegen Unklarheit über die Notwendigkeit). Nur 2 % der mit irgendeinem Antiinfektiv behandelten Patienten suchten wegen möglicher Anaphylaxiesymptome medizinische Hilfe; niemand musste ins Krankenhaus aufgenommen werden.

GI-Effekte

Übelkeit, Durchfall, Erbrechen und Bauchschmerzen oder Bauchbeschwerden wurden bei 2-10 % der Patienten unter Ciprofloxacin berichtet. Diese Beschwerden sind in der Regel mild und vorübergehend und treten am häufigsten bei älteren Patienten und/oder bei hoher Dosierung auf. Anorexie, Dyspepsie, Flatulenz, gastrointestinale Erosionen und Blutungen, Dysphagie, schlechter Geschmack, Darmperforation, schmerzhafte Mundschleimhaut und orale Candidiasis wurden bei weniger als 1 % der Patienten berichtet.

Auswirkungen auf die Darmflora

Ciprofloxacin wirkt selektiv auf die normale Darmflora. Obwohl Fluorchinolone, einschließlich Ciprofloxacin, in vitro gegen Clostridium difficile relativ wenig wirksam sind, wurden C. difficile-assoziierte Durchfälle und Kolitiden (auch antibiotikaassoziierte pseudomembranöse Kolitis genannt) bei 1 % oder weniger der mit diesen Medikamenten behandelten Patienten berichtet. Außerdem besserte sich bei mehreren Patienten ein durch andere Antiinfektiva (z. B. Ceftriaxon) ausgelöster C. difficile-assoziierter Durchfall oder eine entsprechende Kolitis nach Absetzen dieser anderen Antiinfektiva und Beginn einer Behandlung mit Ciprofloxacin.

Warum Ciprofloxacin vergleichsweise selten mit Kolitis in Verbindung gebracht wird, ist unklar. Möglicherweise hängt das damit zusammen, dass im Stuhl Konzentrationen des Medikaments erreicht werden, die die minimale Hemmkonzentration (MHK) von C. difficile deutlich überschreiten, und/oder mit der selektiven Wirkung des Medikaments auf die normale GI-Flora. Dennoch ist wichtig: Der Beginn der Ciprofloxacin-Therapie war bei diesen Patienten nicht zwangsläufig die Ursache für das Abklingen der Kolitis; dies könnte auch einfach nach dem Absetzen des auslösenden Antiinfektivums eingetreten sein.

Bei jedem Patienten, der unter Ciprofloxacin Durchfall entwickelt, sollte immer auch an eine C. difficile-assoziierte Kolitis gedacht werden. C. difficile-assoziierte Durchfälle und Kolitiden können von mild bis lebensbedrohlich reichen. Leichte Kolitiden können sich möglicherweise bereits nach dem Absetzen von Ciprofloxacin bessern. Bei mittelschweren bis schweren Fällen sollten jedoch geeignete bakteriologische Untersuchungen sowie - je nach Bedarf - eine Flüssigkeits-, Elektrolyt- und Proteinersatztherapie erfolgen. Falls die Kolitis mittelschwer bis schwer ist oder sich nach dem Absetzen von Ciprofloxacin nicht bessert, sollte eine geeignete antiinfektive Behandlung erfolgen (z. B. orales Metronidazol oder Vancomycin). Eine Isolation des Patienten kann sinnvoll sein. Auch andere Ursachen einer Kolitis sollten berücksichtigt werden.

Die Gesamtkeimzahl der normalen anaeroben Darmflora bleibt während oder nach einer Behandlung mit Ciprofloxacin im Allgemeinen unverändert. Die Gesamtzahl der normalen aeroben Darmflora nimmt jedoch 2-5 Tage nach Beginn der Behandlung ab und erreicht meist 1-4 Wochen nach Absetzen wieder das Ausgangsniveau. Die Behandlung mit Ciprofloxacin reduziert oder beseitigt normalerweise deutlich die normalen Enterobacteriaceae im Stuhl; aerobe grampositive Bakterien im Stuhl werden dagegen weniger stark vermindert. Offenbar beeinflusst Ciprofloxacin die Gesamtkeimzahl der normalen Speichelflora, einschließlich Streptokokken, Staphylokokken und anaerober Bakterien, nicht.

Effekte auf das Nervensystem

Kopfschmerzen und Unruhe wurden bei etwa 1-2 % der Patienten unter Ciprofloxacin berichtet. Schwindel, Benommenheit, Schlaflosigkeit, Alpträume, Halluzinationen, manische Reaktionen, toxische Psychosen, Reizbarkeit, Tremor, Ataxie, Krampfanfälle, Lethargie, Somnolenz, Vertigo, Angst, Nervosität, Verwirrtheit, Schwäche, Unwohlsein, Phobie, Depersonalisation, Depression, Suizidgedanken oder -handlungen, Parästhesien und erhöhter Hirndruck wurden bei weniger als 1 % der Patienten beobachtet. Einige dieser Reaktionen können bereits nach der ersten Dosis auftreten. Wenn während der Behandlung mit Ciprofloxacin Krampfanfälle oder andere schwere ZNS-Reaktionen auftreten, sollte das Medikament abgesetzt und entsprechend behandelt werden.

Einige unerwünschte Wirkungen auf das ZNS könnten darauf zurückzuführen sein, dass Ciprofloxacin wie andere Fluorchinolone die Gamma-Aminobuttersäure (GABA) hemmt. Außerdem wurde vermutet, dass einige der berichteten ZNS-stimulierenden Effekte bei manchen Patienten auf durch Ciprofloxacin verursachte Veränderungen der Koffein-Pharmakokinetik zurückgehen könnten.

Dermatologische und Überempfindlichkeitsreaktionen

Leichte, vorübergehende Hautausschläge wurden bei 1-4 % der Patienten berichtet; Eosinophilie, Pruritus, Urtikaria, kutane Candidiasis, Hyperpigmentierung, Erythema nodosum, Angioödem sowie Ödeme von Gesicht, Hals, Lippen, Bindehaut oder Händen bei weniger als 1 %. Flush, Fieber, Schüttelfrost und Photosensitivität wurden ebenfalls bei weniger als 1 % der Patienten unter der Behandlung beobachtet. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen mit Hautausschlag, Fieber, Eosinophilie, Ikterus und hepatischer Nekrose (einschließlich tödlicher Fälle) wurden selten bei Patienten berichtet, die Ciprofloxacin zusammen mit anderen Medikamenten erhielten.

Toxische epidermale Nekrolyse wurde selten bei Patienten unter Ciprofloxacin berichtet. Daher empfiehlt der Hersteller, Ciprofloxacin beim ersten Anzeichen eines Hautausschlags oder anderer Anzeichen einer Überempfindlichkeit abzusetzen. Darüber hinaus traten schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktisch und anaphylaktoid) zum Teil bereits nach der ersten Dosis bei Patienten auf, die mit Chinolonen behandelt wurden. Einige dieser Reaktionen gingen mit Herz-Kreislauf-Kollaps, Bewusstseinsverlust, Parästhesien, pharyngealem oder fazialem Ödem, Dyspnoe, Urtikaria und/oder Pruritus einher; eine entsprechende Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte bestand nur in wenigen Fällen.

Begrenzte Hinweise deuten darauf hin, dass schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten mit erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS) häufiger auftreten könnten als bei anderen Patienten. Der genaue Mechanismus dieses erhöhten Risikos ist nicht bekannt. Tritt während der Behandlung mit Ciprofloxacin eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf, sollte das Medikament abgesetzt und der Patient entsprechend behandelt werden (z. B. mit Epinephrin, Kortikosteroiden, Sicherung der Atemwege, Sauerstoff, Blutdruckstabilisierung), je nach klinischer Situation.

Genitourinale Effekte

Erhöhte Serumkreatinin- und Blut-Harnstoff-Stickstoff-(BUN-)Werte traten bei etwa 1 % der Patienten unter Ciprofloxacin auf. Interstitielle Nephritis, Nephritis, Nierenversagen, Dysurie, Polyurie, Harnverhalt, Albuminurie, Harnröhrenblutung, Vaginitis und Azidose wurden bei weniger als 1 % der Patienten berichtet. Bei mindestens einem Patienten trat etwa 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Ciprofloxacin ein akutes Nierenversagen mit interstitieller Nephritis auf, das als Überempfindlichkeitsreaktion gedeutet wurde; die Nierenbiopsie zeigte ein ausgeprägtes interstitielles Ödem mit umfangreichen lymphozytären Infiltraten und einzelnen Eosinophilen. Seltener wurden Kristallurie, Zylindrurie und Hämaturie berichtet.

Kristallurie tritt in der Regel bei Patienten mit alkalischem Urin auf, die hohe Dosen erhalten, und ist nicht mit Veränderungen der Nierenfunktion verbunden. Das Risiko für Kristallbildung und Kristallurie ist bei Patienten, die die üblichen empfohlenen Dosen (250-750 mg) erhalten, gering, wenn der Urin-pH im normalen Bereich liegt (d. h. unter 6,8). Patienten sollten - besonders bei höheren Dosen - während der Behandlung mit Ciprofloxacin auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten; außerdem sollte alkalischer Urin vermieden werden.

Muskel-Skelett-Effekte

Arthralgie, Gelenk- oder Rückenschmerzen, Gelenkentzündungen, Gelenksteifheit, Schmerzen, Vaskulitis, Hals- oder Brustschmerzen und Gichtanfälle wurden bei weniger als 1 % der Patienten berichtet. Achillessehnen- und andere Sehnenrupturen, die eine Operation erforderlich machten oder zu längerer Behinderung führten, wurden bei Patienten unter Fluorchinolonen, einschließlich Ciprofloxacin, berichtet.

Ciprofloxacin sollte bei jedem Patienten abgesetzt werden, bei dem Schmerzen, Entzündungen oder ein Sehnenriss auftreten. Wie die meisten anderen Fluorchinolone verursacht Ciprofloxacin bei jungen Tieren verschiedener Arten Arthropathien. Bei jungen Hunden und Ratten führte Ciprofloxacin zu Schäden an den belasteten Gelenken. Bei jungen Beagles verursachte Ciprofloxacin in einer Dosis von 100 mg/kg über 4 Wochen degenerative Veränderungen im Kniegelenk; bei 30 mg/kg/Tag waren die Effekte minimal, obwohl selbst bei dieser niedrigeren Dosis einige Schäden an belasteten Gelenken beobachtet wurden. Die Entlastung des Gelenks verringerte die Läsionen, verhinderte sie aber nicht vollständig.

Morphologische Veränderungen bei Tieren mit chinoloninduzierter Arthropathie umfassen Erosionen des Gelenkknorpels, begleitet von einer nicht entzündlichen, zellfreien Ansammlung von Gelenkflüssigkeit; der Knorpel ist nicht regenerationsfähig und kann Ausgangspunkt für die Entwicklung einer Arthropathia deformans sein. Außerdem können Knorpelabbauprodukte die Synovia reizen. Ob diese Effekte bei Tieren mit rheumatologischen Symptomen beim Menschen unter Ciprofloxacin zusammenhängen, ist nicht bekannt.

Hepatische Effekte

Erhöhte Serumwerte von Aspartat-Aminotransferase (AST; früher SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT; früher SGPT) wurden bei etwa 2 % der Patienten berichtet. Erhöhte Serumwerte von alkalischer Phosphatase, Laktatdehydrogenase (LDH), Bilirubin und Gamma-Glutamyltransferase (GGT; auch GGTP genannt) wurden bei weniger als 1 % festgestellt. Fulminantes und manchmal tödliches Leberversagen wurde selten bei Patienten unter Ciprofloxacin berichtet.

Hämatologische Effekte

Eosinophilie, Leukopenie, Neutropenie, erhöhte oder erniedrigte Thrombozytenzahl und Panzytopenie wurden bei weniger als 1 % der Patienten berichtet. Anämie, erniedrigter Hämoglobinwert, erhöhte Monozytenzahl, Leukozytose und Blutungsneigung wurden ebenfalls bei weniger als 1 % beobachtet. Eine vorübergehend erworbene von-Willebrand-Erkrankung wurde selten berichtet; die Faktor-VIII-Konzentration normalisierte sich mehrere Monate (d. h. 5-6 Monate) nach Absetzen des Medikaments.

Kardiovaskuläre Effekte

Palpitationen, Vorhofflattern, ventrikuläre Extrasystolen, Synkope, Hypertonie, Angina pectoris, Brustschmerzen, Myokardinfarkt, Herz-Kreislauf-Stillstand und zerebrale Thrombose wurden bei weniger als 1 % der Patienten berichtet.

Lokale Effekte

Lokale Nebenwirkungen an der Infusionsstelle wurden nach intravenöser Gabe von Ciprofloxacin berichtet. Diese Reaktionen klingen in der Regel kurz nach Ende der Infusion ab und traten am häufigsten bei Infusionszeiten von 30 Minuten oder weniger auf. Der Hersteller weist darauf hin, dass lokale Reaktionen keine Kontraindikation für eine weitere intravenöse Gabe sind, sofern sie nicht erneut auftreten oder sich verschlimmern.

Sonstige Nebenwirkungen

Nasenbluten, laryngeales oder pulmonales Ödem, Schluckauf, Hämoptysen, Dyspnoe, Bronchospasmus und Lungenembolie wurden bei weniger als 1 % der Patienten berichtet. Verschwommenes Sehen, Sehstörungen (z. B. veränderte Farbwahrnehmung, übermäßige Blendung), verminderte Sehschärfe, Diplopie und Augenschmerzen wurden bei weniger als 1 % der Patienten unter Ciprofloxacin berichtet. Tinnitus, Anosmie, erhöhte Serum-Amylase, erniedrigter Blutzucker und erhöhte Serum-Harnsäurewerte wurden selten (d. h. bei weniger als 0,1 % der Patienten) beobachtet.

Vorsichtsmaßnahmen und Gegenanzeigen

Kristallurie wurde selten berichtet. Obwohl Kristallurie unter üblichen Bedingungen bei empfohlenen Dosen nicht zu erwarten ist, sollten Patienten angewiesen werden, während der Behandlung mit Ciprofloxacin ausreichend zu trinken, um eine gute Hydrierung und einen ausreichenden Harnfluss sicherzustellen. Außerdem sollten Maßnahmen getroffen werden, um alkalischen Urin zu vermeiden, und die empfohlene Dosierung sollte nicht überschritten werden.

Da Ciprofloxacin eine ZNS-Stimulation auslösen kann, die möglicherweise zu Tremor, Unruhe, Benommenheit, geistiger Verwirrung, toxischer Psychose und/oder Krampfanfällen führt, sollte das Medikament bei Patienten mit bekannter oder vermuteter ZNS-Erkrankung (z. B. schwere zerebrale Arteriosklerose, Krampfleiden) mit Vorsicht eingesetzt werden. Das gilt auch für Patienten, die zu Krampfanfällen neigen oder Faktoren haben, die Krampfanfälle auslösen oder die Krampfschwelle senken können (z. B. bestimmte Medikamente, eingeschränkte Nierenfunktion). Patienten sollten darüber informiert werden, dass Ciprofloxacin Schwindel oder Benommenheit verursachen kann. Bevor sie Fahrzeuge führen, Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten ausüben, die Aufmerksamkeit und Koordination erfordern, sollten sie wissen, wie sie auf das Medikament reagieren.

Patienten, die gleichzeitig Theophyllinderivate oder Koffein einnehmen, könnten ebenfalls ein erhöhtes Risiko für diese ZNS-Effekte haben. Schwere und tödliche Reaktionen, darunter Herzstillstand, Krampfanfälle, Status epilepticus und Atemversagen, wurden während der gleichzeitigen Behandlung mit Theophyllin und Ciprofloxacin berichtet. Patienten sollten angewiesen werden, das Medikament abzusetzen und ihren Arzt zu informieren, wenn sie Schmerzen, Entzündungen oder einen Sehnenriss bemerken. Sie sollten sich schonen und körperliche Aktivitäten vermeiden.

Wie andere Antiinfektiva kann Ciprofloxacin zum Überwachsen unempfindlicher Organismen führen, insbesondere von Enterokokken oder Candida. Bei manchen Erregern (z. B. Pseudomonas aeruginosa, Staphylokokken) wurde während der Behandlung mit Ciprofloxacin über Resistenzentwicklungen berichtet. Eine sorgfältige Überwachung des Patienten und regelmäßige In-vitro-Empfindlichkeitstests sind wichtig. Tritt eine Superinfektion auf, sollte entsprechend behandelt werden. Die Dosis und/oder Häufigkeit der intravenösen Gabe von Ciprofloxacin, von herkömmlichen Tabletten oder der oralen Suspension sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz reduziert werden, da die Serumkonzentrationen höher und länger anhaltend sein können als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Der Hersteller empfiehlt, bei einer längerfristigen Behandlung mit Ciprofloxacin die Organfunktionen, einschließlich Nieren-, Leber- und blutbildender Funktionen, regelmäßig zu überwachen. Patienten sollten dazu angehalten werden, starke Sonnen- oder UV-Bestrahlung zu vermeiden und die Behandlung abzubrechen, falls eine Phototoxizität auftritt. Über mäßige bis schwere Phototoxizität, die sich als verstärkte Sonnenbrandreaktion zeigt, wurde bei Patienten unter bestimmten Fluorchinolonen (z. B. Lomefloxacin, Ofloxacin, Sparfloxacin) nach direkter Sonnenexposition berichtet.

Ciprofloxacin kann schwere, potenziell tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen, gelegentlich schon nach der ersten Dosis. Patienten sollten auf diese Möglichkeit hingewiesen werden und angewiesen werden, das Medikament sofort abzusetzen und ihren Arzt bei den ersten Anzeichen eines Hautausschlags oder anderer Zeichen einer Überempfindlichkeit zu kontaktieren. Ciprofloxacin ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das Medikament oder andere Chinolone kontraindiziert.

Pädiatrische Vorsichtsmaßnahmen

Anthrax

Ciprofloxacin kann bei Kindern zur Behandlung von inhalativem Anthrax (Postexpositionsprophylaxe) eingesetzt werden, um das Auftreten oder den Verlauf der Erkrankung nach Exposition gegenüber aerosolisierten Bacillus anthracis-Sporen zu verringern. Deutsche Gesundheitsrichtlinien und andere Fachempfehlungen weisen darauf hin, dass die Initialbehandlung von inhalativem oder systemischem Anthrax (einschließlich GI- und oropharyngealem Anthrax) entweder aus intravenösem Ciprofloxacin oder Doxycyclin plus 1 oder 2 weiteren Antiinfektiva bestehen sollte. Wegen möglicher Nebenwirkungen bei längerer Anwendung von Ciprofloxacin bei Säuglingen und Kindern ist Amoxicillin eine Option, um die restlichen 60 Tage der Therapie zu vervollständigen, wenn eine Penicillin-Empfindlichkeit bekannt ist; für die Initialbehandlung wird Amoxicillin nicht empfohlen. Amoxicillin kann auch als Alternative zur Postexpositionsprophylaxe mit Ciprofloxacin erwogen werden, wenn Bedenken hinsichtlich der Langzeitanwendung von Chinolonen bei Kindern bestehen.

Andere Infektionen

Da Ciprofloxacin bei jungen Tieren Arthropathien verursacht, gibt der Hersteller an, dass Sicherheit und Wirksamkeit für andere Anwendungsgebiete bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht belegt sind. Einige Kliniker befürworten einen vorsichtigen Einsatz von Chinolonen bei Jugendlichen nach Abschluss des Skelettwachstums. Bei bestimmten schweren Infektionen (z. B. Mukoviszidose, Typhus) bei Kindern im Alter von 9-18 Jahren und bei Resistenz des Erregers gegen andere Antiinfektiva könnten die möglichen Vorteile die potenziellen Risiken überwiegen.

In Deutschland kann der Einsatz von Fluorchinolonen (z. B. Ciprofloxacin, Levofloxacin, Lomefloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Sparfloxacin) bei Kindern unter 18 Jahren in besonderen Situationen gerechtfertigt sein. Diese Medikamente sollten jedoch nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung für den einzelnen Patienten und nach Aufklärung der Eltern oder Betreuer eingesetzt werden.

Ciprofloxacin wurde bei Kindern mit Mukoviszidose eingesetzt; dabei traten gelegentlich vorübergehende Arthropathien auf. Bei mindestens einem 16-jährigen Patienten wurden Arthropathien nach relativ hohen Dosen (750 mg zweimal täglich) über mehrere Wochen beobachtet. Ciprofloxacin wurde auch bei einer begrenzten Zahl von Kindern mit Typhus eingesetzt, der gegen andere Antiinfektiva (z. B. Ampicillin, Amoxicillin, Chloramphenicol, Co-Trimoxazol) resistent war. Kurzzeit-Sicherheitsdaten stammen aus einer randomisierten, doppelblinden Studie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 5-17 Jahren mit Mukoviszidose, die bei akuten pulmonalen Exazerbationen mit intravenösem Ciprofloxacin behandelt wurden.

Die Patienten erhielten intravenöses Ciprofloxacin (10 mg/kg alle 8 Stunden) für 1 Woche, gefolgt von oralem Ciprofloxacin (20 mg/kg alle 12 Stunden), um die Behandlung insgesamt über 10-21 Tage fortzuführen, oder intravenöses Ceftazidim (50 mg/kg alle 8 Stunden) plus intravenöses Tobramycin (3 mg/kg alle 8 Stunden) für 10-21 Tage. Die Sicherheit wurde durch wiederholte Beweglichkeitsprüfungen und Gangbeurteilungen überwacht; die Nachbeobachtung dauerte im Durchschnitt 23 Tage nach Behandlungsende (Spanne: 0-93 Tage). Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle wurden unter Ciprofloxacin (24 %) häufiger berichtet als unter Ceftazidim/Tobramycin (8 %); ansonsten waren die Nebenwirkungen ähnlich. In der Ciprofloxacin-Gruppe wurden muskuloskelettale Nebenwirkungen, eingeschränkte Beweglichkeit und Arthralgien bei 22 %, 12 % bzw. 10 % angegeben; in der Kombinationsgruppe lagen diese Werte bei 21 %, 16 % bzw. 11 %.

Ein pädiatrischer Patient entwickelte 9 Tage nach einer 10-tägigen Ciprofloxacin-Behandlung eine Kniearthritis. Die Symptome klangen ab, jedoch zeigte die MRT 8 Monate nach der Behandlung einen Knieerguss ohne weitere Auffälligkeiten. Ein ursächlicher Zusammenhang konnte insbesondere deshalb nicht belegt werden, weil Patienten mit Mukoviszidose auch im Rahmen der Grunderkrankung Arthralgien und/oder Arthritis entwickeln können.

Geriatrische Vorsichtsmaßnahmen

Retrospektive Analysen von 23 kontrollierten klinischen Studien mit Mehrfachdosierung zu Ciprofloxacin bei mehr als 3500 Patienten zeigten, dass 25 % 65 Jahre oder älter waren und 10 % 75 Jahre oder älter. Insgesamt wurden keine generellen Unterschiede bei Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Erwachsenen festgestellt. Eine erhöhte Empfindlichkeit bei älteren Patienten kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Ciprofloxacin wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden, und bei eingeschränkter Nierenfunktion ist das Risiko für Nebenwirkungen höher. Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion ist zwar keine Dosisanpassung erforderlich, die in dieser Altersgruppe häufig verminderte Nierenfunktion sollte bei der Dosiswahl aber berücksichtigt werden; eine Überwachung der Nierenfunktion kann sinnvoll sein.

Mutagenität und Karzinogenität

Ciprofloxacin war im DNA-Reparaturtest an Ratten-Hepatozyten sowie in Tests auf dominante Letalität oder Mikrokernbildung bei Mäusen nicht mutagen. In positiven Mutagenitätstests zeigte Ciprofloxacin Mutagenität in Vorwärtsmutationstests an Maus-Lymphom-Zellen und in DNA-Reparaturtests an Ratten-Hepatozyten; in anderen In-vitro-Studien, darunter der Ames-Test (Salmonella), der Escherichia coli-DNA-Reparaturtest, der chinesische Hamster-V-79-HGPRT-Test, der syrische-Hamster-Embryozell-Transformationstest, der Saccharomyces cerevisiae-Punktmutationstest sowie Mitose-Crossover- und Genkonversionstests, war es nicht mutagen. Hinweise auf ein karzinogenes oder tumorinduzierendes Potenzial wurden bei Mäusen oder Ratten, die oral 700 bzw. 250 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren erhielten, nicht gefunden.

Schwangerschaft, Fertilität und Stillzeit

Bislang gibt es keine ausreichenden und kontrollierten Studien zu Ciprofloxacin bei schwangeren Frauen. Da das Arzneimittel wie die meisten anderen Fluorchinolone bei jungen Tieren Arthropathien verursacht, sollte Ciprofloxacin in der Schwangerschaft nur zur Behandlung oder Vorbeugung von inhalativem Milzbrand eingesetzt werden.

Reproduktionsstudien an Ratten und Mäusen mit Ciprofloxacin in Dosierungen bis zum 6-Fachen der üblichen Dosis beim Menschen ergaben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fertilität oder eine Schädigung des Fetus. Bei Kaninchen führten Ciprofloxacin-Dosen von 30 und 100 mg/kg zu unerwünschten Wirkungen im Magen-Darm-Trakt, die mit Gewichtsverlust der Mutter und einer erhöhten Abortrate verbunden waren; Hinweise auf Teratogenität fanden sich jedoch nicht. Intravenös verabreichtes Ciprofloxacin bei Kaninchen in Dosen bis 20 mg/kg führte weder zu maternaler Toxizität noch zu Embryotoxizität oder Teratogenität.

Ciprofloxacin geht in die Muttermilch über. Wegen des möglichen Risikos schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Säugling sollte entschieden werden, ob abgestillt oder die Behandlung beendet wird, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Frau berücksichtigt werden sollte. Ciprofloxacin gilt jedoch allgemein als mit dem Stillen vereinbar, wenn es klinisch notwendig ist, da die Menge, die gestillte Säuglinge möglicherweise aufnehmen, gering ist und bisher keine beobachteten Veränderungen bei den Säuglingen berichtet wurden. Da die langfristige Sicherheit einer längeren Exposition, zum Beispiel bei einem 60-tägigen Schema zur Milzbrandprophylaxe, nicht bekannt ist, können stillende Frauen in Deutschland, die sich wegen Ciprofloxacin während der Milzbrandprophylaxe Sorgen machen, in Erwägung ziehen, Milch abzupumpen und zu verwerfen, damit sie nach Abschluss der Prophylaxe wieder stillen können.

Ciprofloxacinhydrochlorid: Arzneimittelwechselwirkungen

Antazida

Antazida mit Magnesium, Aluminium oder Kalzium verringern die Resorption von oralem Ciprofloxacin. Dadurch sinken die Konzentrationen im Serum und Urin. Die Serumkonzentrationen von Ciprofloxacin nehmen in der Regel um 14-50 % ab, bei gleichzeitiger Einnahme von Antazida können sie jedoch um bis zu 90 % reduziert sein; dadurch kann die Behandlung wegen der verminderten Resorption unwirksam werden.

Der Mechanismus ist nicht vollständig geklärt. Vermutlich können Magnesium, Aluminium und andere zweiwertige Ionen im Magen-Darm-Trakt mit Chinolonen bindende, unlösliche Komplexe bilden. Der Hersteller empfiehlt, Ciprofloxacin-Retardtabletten, herkömmliche Tabletten oder die orale Suspension mindestens 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Antazida mit Magnesium oder Aluminium einzunehmen.

Einige Ärzte empfehlen, Antazida mit Magnesium, Aluminium oder Kalzium nicht gleichzeitig mit Ciprofloxacin und auch nicht innerhalb von 2-4 Stunden vor oder nach einer Ciprofloxacin-Dosis einzunehmen. Andere raten davon ab, solche Antazida bei Patienten unter Ciprofloxacin überhaupt anzuwenden. Wenn möglich, sollte Ciprofloxacin außerdem nicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz eingesetzt werden, die Aluminiumhydroxid oder Aluminiumcarbonat zur intestinalen Phosphatbindung benötigen.

Aminoglykoside

Die antibakterielle Wirkung von Ciprofloxacin und Aminoglykosiden war in vitro gegen einige Stämme von Enterobacteriaceae und Pseudomonas aeruginosa additiv oder synergistisch. Ein Synergismus ist jedoch nicht vorhersehbar; bei der Kombination von Ciprofloxacin mit Amikacin, Gentamicin oder Tobramycin gegen P. aeruginosa oder Enterobacteriaceae zeigt sich meist keine Wechselwirkung. Ähnlich verhält es sich bei der Kombination von Ciprofloxacin mit Tobramycin gegen Acinetobacter.

Beta-Laktam-Antibiotika

Ein additiver oder synergistischer Effekt wurde in vitro gelegentlich gegen einige Stämme von P. aeruginosa und Stenotrophomonas maltophilia (früher Pseudomonas maltophilia) beobachtet, wenn Ciprofloxacin mit einem Breitspektrum-Penicillin (z. B. Mezlocillin, Piperacillin) kombiniert wurde. Gegen Enterobacteriaceae zeigt die Kombination von Ciprofloxacin mit einem Breitspektrum-Penicillin jedoch meist keine Wechselwirkung. Ciprofloxacin in Kombination mit Imipenem, Cefoxitin oder einem Cephalosporin (z. B. Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftizoxim) zeigte bei einigen Stämmen von P. aeruginosa oder Enterobacteriaceae additive oder synergistische Wirkungen; in den meisten Fällen sind diese Kombinationen jedoch eher indifferent als additiv oder synergistisch. Ciprofloxacin zusammen mit Cefotaxim zeigte in vitro eine synergistische Aktivität gegen viele Stämme von Bacteroides fragilis; ein Antagonismus wurde nicht beobachtet.

Didanosin

Die gleichzeitige orale Einnahme von Ciprofloxacin und Didanosin, verabreicht als kaubare oder zerstoßene gepufferte Tabletten oder als pädiatrisches Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen (gemischt mit einem Antazidum), kann die Resorption von Ciprofloxacin verringern. Dadurch sinken die Konzentrationen im Serum und Urin. Der Hersteller empfiehlt, Ciprofloxacin-Retardtabletten, herkömmliche Tabletten oder die orale Suspension mindestens 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach diesen Didanosin-Präparaten einzunehmen.

Andere Antiinfektiva

Die Kombination von Ciprofloxacin und Clindamycin zeigte in vitro einen Synergismus gegen viele Stämme von Peptostreptococcus, Lactobacillus und B. fragilis. Kein Synergismus zeigte sich in vitro, wenn Ciprofloxacin mit Vancomycin gegen Staphylococcus epidermidis, S. aureus (einschließlich Oxacillin-resistenter Stämme), Corynebacterium oder Listeria monocytogenes kombiniert wurde. In vitro zeigt die Kombination von Ciprofloxacin und Rifampin gegen S. aureus meist keine Wechselwirkung; Antagonismus wurde selten berichtet.

Probenecid

Probenecid hemmt die renale tubuläre Sekretion von Ciprofloxacin. Dadurch wird die renale Clearance um 50 % verringert, die systemische Konzentration von Ciprofloxacin um 50 % erhöht und die Serumhalbwertszeit verlängert. Dieser Effekt sollte bei gleichzeitiger Anwendung berücksichtigt werden.

Cimetidin, Ranitidin und Sucralfat

Sucralfat (vermutlich wegen seines Aluminiumgehalts) verringert die Resorption von Ciprofloxacin im Magen-Darm-Trakt und kann zu einer deutlichen Abnahme der Serumkonzentrationen führen, zum Beispiel um 50 %. Patienten sollten angewiesen werden, Ciprofloxacin-Retardtabletten, herkömmliche Tabletten oder die orale Suspension mindestens 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Sucralfat einzunehmen. Die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin oder Ranitidin scheint die Resorption von Ciprofloxacin im Magen-Darm-Trakt nicht zu verändern.

Coumarin-Antikoagulanzien

Der Beginn einer oralen Therapie mit Ciprofloxacin führte bei mindestens einem Patienten, der unter Warfarin stabil eingestellt war, zu einer verlängerten Prothrombinzeit und Hämatemesis. Auch bei der gleichzeitigen Anwendung anderer Fluorchinolone (z. B. Norfloxacin) bei Patienten unter Coumarin-Antikoagulanzien wurden erhöhte Prothrombinzeiten beobachtet. Der Mechanismus ist nicht bekannt; möglicherweise verdrängt Ciprofloxacin Antikoagulanzien von den Bindungsstellen am Serumalbumin. Ciprofloxacin sollte bei Patienten unter Coumarin-Antikoagulanzien mit Vorsicht angewendet werden.

Eisen, Multivitamine und Mineralsupplemente

Orale Multivitamin- und Mineralstoffpräparate mit zwei- oder dreiwertigen Kationen wie Kalzium, Eisen oder Zink können die Resorption von Ciprofloxacin hemmen. Dadurch sinken die Konzentrationen im Serum und Urin. Diese Präparate sollten nicht gleichzeitig mit Ciprofloxacin eingenommen werden. Der Hersteller empfiehlt, Ciprofloxacin-Retardtabletten, herkömmliche Tabletten oder die orale Suspension mindestens 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Präparaten mit Kalzium, Eisen oder Zink einzunehmen.

Xanthinderivate

Die gleichzeitige Gabe von Ciprofloxacin bei Patienten, die ein Theophyllin-Derivat erhalten, kann zu erhöhten und länger anhaltenden Serum-Theophyllin-Konzentrationen führen und das Risiko theophyllinbedingter Nebenwirkungen steigern. Berichten zufolge stiegen die Serum-Theophyllin-Konzentrationen nach Beginn von Ciprofloxacin um 17-254 %, während die Theophyllin-Clearance um 18-112 % abnahm; im Durchschnitt lag die Verringerung der Clearance bei etwa 20-35 %.

Unter der gleichzeitigen Behandlung mit Theophyllin und Ciprofloxacin wurden schwere und tödliche Reaktionen beobachtet. Wenn sich die gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden lässt, sollten die Plasma-Theophyllin-Konzentrationen überwacht, der Patient auf Anzeichen einer Toxizität beobachtet und die Dosierung entsprechend angepasst werden. Eine Dosisanpassung sollte auch beim Absetzen von Ciprofloxacin in Betracht gezogen werden.

Obwohl die klinische Bedeutung nicht geklärt ist, verlängert Ciprofloxacin die Eliminationshalbwertszeit von Koffein und verringert dessen Verteilungsvolumen sowie die gesamte Körperclearance. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass ein hoher Konsum von Kaffee, Tee, koffeinhaltigen Erfrischungsgetränken oder Arzneimitteln während der Behandlung zu stärkeren oder länger anhaltenden Koffeinwirkungen führen kann. Bei übermäßiger Stimulation des Herz-Kreislauf-Systems oder des zentralen Nervensystems sollte die Koffeinaufnahme eingeschränkt werden.

Andere Arzneimittel

Obwohl die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin-Retardtabletten (Einzeldosis 1 g) und Omeprazol (40 mg einmal täglich über 3 Tage) die maximale Plasmakonzentration und die Fläche unter der Kurve (AUC) um etwa 20 % verringerte, wurde diese Wechselwirkung als klinisch nicht relevant eingestuft. Die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin und Phenytoin führte zu veränderten Serumkonzentrationen von Phenytoin; hier ist Vorsicht geboten. In seltenen Fällen traten schwere Hypoglykämien bei Patienten auf, die gleichzeitig Ciprofloxacin und Glibenclamid erhielten.

Metoclopramid soll die Resorptionsgeschwindigkeit von Ciprofloxacin im Magen-Darm-Trakt erhöhen, während Antimuskarinika (z. B. Scopolamin, Pirenzepin) die Resorption verzögern können. Ciprofloxacin sollte bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, deren Ausscheidung von einer oxidativen Metabolisierung in der Leber abhängt, insbesondere bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite, mit Vorsicht angewendet werden, da Erfahrungen mit Xanthinderivaten auf solche Wechselwirkungen hindeuten.

Bei einem Patienten unter Erhaltungstherapie mit Ciclosporin trat innerhalb von 4 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Ciprofloxacin ein akutes Nierenversagen auf. Der Mechanismus ist nicht geklärt, könnte aber synergistische nephrotoxische Effekte und/oder eine Beeinträchtigung des Ciclosporin-Stoffwechsels umfassen. Es wurde vermutet, dass die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin und nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) das Risiko für eine Stimulation des zentralen Nervensystems, zum Beispiel Krampfanfälle, erhöhen könnte; dazu sind jedoch weitere Untersuchungen und Erfahrungen erforderlich.