Chloromycetin (Chloramphenicol)

Chloramphenicol als Antibiotikum

Chloramphenicol ist ein synthetisches Antibiotikum, das in vitro gegen viele grampositive und gramnegative aerobe Bakterien wirksam ist. In Deutschland wird es in der Regel nur bei geeigneten Infektionen und auf fachärztliche Verordnung sowie auf Grundlage mikrobiologischer Befunde eingesetzt.

Anwendungsgebiete

Chloramphenicol sollte nur zur Behandlung schwerer Infektionen durch empfindliche Bakterien oder Rickettsien eingesetzt werden, wenn potenziell weniger toxische Arzneimittel unwirksam sind oder nicht infrage kommen. Das Arzneimittel darf nicht zur Behandlung banaler Infektionen, zur Prophylaxe bakterieller Infektionen oder ohne klare Indikation (z. B. bei Erkältungen, Influenza oder Halsschmerzen) verwendet werden. Vor Beginn der Behandlung sollten geeignete Proben zur Erregeridentifizierung und für In-vitro-Empfindlichkeitstests entnommen werden. Die Therapie mit Chloramphenicol kann vor Vorliegen der Testergebnisse begonnen werden, sollte jedoch beendet werden, wenn sich in den Tests eine Resistenz gegen Chloramphenicol zeigt oder der Erreger gegenüber potenziell weniger toxischen Arzneimitteln empfindlich ist.

Typhus und andere Salmonellen-Infektionen

Chloramphenicol wird zur Behandlung von Typhus (enterischem Fieber) angewendet, wenn dieser durch empfindliche Salmonella Typhi verursacht wird. Zur Behandlung von Typhus wurden verschiedene Antiinfektiva eingesetzt, darunter Chloramphenicol, Ampicillin, Amoxicillin, Cotrimoxazol, Cefotaxim, Ceftriaxon, Fluorchinolone und Azithromycin.

Multiresistente Stämme von S. Typhi (d. h. Stämme, die gegen Ampicillin, Chloramphenicol und/oder Cotrimoxazol resistent sind) werden zunehmend beschrieben. Ein Cephalosporin der dritten Generation (z. B. Ceftriaxon, Cefotaxim) oder ein Fluorchinolon (z. B. Ciprofloxacin, Ofloxacin) gelten als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Typhus oder anderen schweren Infektionen, wenn solche Stämme bekannt oder zu vermuten sind. Obwohl berichtet wurde, dass das Fieber unter Chloramphenicol bei Typhus schneller sinkt als unter Ampicillin, deuten Ergebnisse weniger kontrollierter Studien darauf hin, dass das Ansprechen auf Chloramphenicol langsamer sein kann als auf Amoxicillin.

Es gibt Hinweise darauf, dass bis zu 10 % der Patienten, die Chloramphenicol zur Behandlung von Typhus erhalten, vorübergehend oder dauerhaft Träger von S. Typhi werden. Amoxicillin, Cotrimoxazol oder ein Fluorchinolon (z. B. Ciprofloxacin) sind in der Regel die Mittel der Wahl zur Behandlung des Typhus-Trägerzustands; Chloramphenicol sollte zur Behandlung von S. Typhi-Trägern nicht verwendet werden.

Meningitis

Chloramphenicol wird zur Behandlung von Meningitis durch empfindliche Bakterien eingesetzt, einschließlich empfindlicher Stämme von Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae oder Streptococcus pneumoniae. Es gilt jedoch nicht als Mittel der ersten Wahl und wird in der Regel nur eingesetzt, wenn Penicilline und Cephalosporine kontraindiziert oder unwirksam sind.

Chloramphenicol sollte nicht zur Behandlung einer Meningitis durch gramnegative Bazillen verwendet werden. Und obwohl in vitro eine Wirksamkeit gegen Listeria monocytogenes besteht, ist das Mittel bei Meningitis durch diesen Erreger meist nicht wirksam.

Früher galt die intravenöse Gabe von Ampicillin zusammen mit Chloramphenicol als Mittel der Wahl zur empirischen Behandlung der Meningitis bei Kindern und Säuglingen ab einem Alter von 1 Monat. Heute empfehlen die meisten Kliniker in dieser Altersgruppe eine empirische Behandlung mit IV Ampicillin plus entweder IV Ceftriaxon oder IV Cefotaxim.

Bis Ergebnisse der Liquorkultur und der In-vitro-Empfindlichkeitstests vorliegen, sollte das am besten geeignete empirische Antiinfektivum für eine vermutete bakterielle Meningitis auf Grundlage der Liquor-Gramfärbung und Antigentests, des Alters des Patienten, der vermuteten Erreger und Infektionsquelle sowie der aktuellen Resistenzlage im Krankenhaus und vor Ort ausgewählt werden.

Wenn die Ergebnisse der Kultur- und Empfindlichkeitstests vorliegen und der Erreger identifiziert wurde, sollte das empirische Regime bei Bedarf angepasst werden, damit die wirksamste Therapie gegeben wird.

Chloramphenicol wird als Alternative zu Penicillinen und Cephalosporinen bei Meningitis durch penicillinempfindliche S. pneumoniae eingesetzt. Behandlungsmisserfolge wurden jedoch auch bei Infektionen durch penicillinresistente S. pneumoniae trotz In-vitro-Empfindlichkeit berichtet.

Es wurde vermutet, dass Chloramphenicol bei diesen Patienten nur bakteriostatisch wirkte. Daher sollte es bei Meningitis durch penicillinresistente S. pneumoniae nur verwendet werden, wenn die minimale bakterizide Konzentration (MBC) im In-vitro-Test 4 mcg/ml oder weniger beträgt. Da es nicht genügend Daten zur Wirksamkeit von Chloramphenicol in Kombination mit anderen Antiinfektiva bei Meningitis durch penicillinresistente S. pneumoniae gibt, werden solche Kombinationen in der deutschen Pädiatrie meist nicht empfohlen.

Informationen zur Behandlung der Meningitis durch S. pneumoniae, einschließlich Stämmen mit verringerter Empfindlichkeit gegenüber Penicillinen und/oder Cephalosporinen, finden Sie unter Meningitis verursacht durch Streptococcus pneumoniae in Abschnitt 8:12.06 zu Ceftriaxon.

Chloramphenicol kann als Alternative zu Penicillinen und Cephalosporinen bei Meningitis durch beta-Laktamase-bildende oder nicht beta-Laktamase-bildende H. influenzae eingesetzt werden. Obwohl chloramphenicolresistente H. influenzae in einigen Regionen der Welt beschrieben wurden, sind sie in Deutschland selten. In der initialen Behandlung einer H. influenzae-Meningitis werden klinisch meist Ceftriaxon oder Cefotaxim bevorzugt, obwohl Ampicillin in Kombination mit Chloramphenicol bei Kindern in geeigneten Fällen ebenfalls angewendet wurde.

Die Häufigkeit von H. influenzae-Meningitis in Deutschland ist seit der breiten Verfügbarkeit konjugierter Impfstoffe gegen H. influenzae Typ b deutlich zurückgegangen. Obwohl intravenöses Penicillin G als Mittel der Wahl bei Meningitis durch N. meningitidis gilt und Ceftriaxon oder Cefotaxim die bevorzugten Alternativen sind (insbesondere bei penicillinresistenten Stämmen), wird Chloramphenicol als Alternative zu Penicillinen und Cephalosporinen bei N. meningitidis-Meningitis angesehen. Chloramphenicol-resistente Stämme von N. meningitidis wurden bei einigen Meningitispatienten in bestimmten Regionen isoliert und könnten in Einrichtungen, in denen Chloramphenicol routinemäßig bei Meningokokken-Meningitis eingesetzt wird, problematisch sein.

Milzbrand (Anthrax)

Chloramphenicol wird als alternatives Mittel zur Behandlung von Milzbrand eingesetzt. Parenterale Penicilline gelten allgemein als Mittel der Wahl bei natürlich vorkommendem oder endemischem Milzbrand durch empfindliche Bacillus anthracis, einschließlich klinisch ausgeprägtem gastrointestinalem, inhalativem oder meningealem Milzbrand sowie Milzbrand-Septikämie, obwohl auch IV Ciprofloxacin oder IV Doxycyclin empfohlen werden.

Chloramphenicol wird als Alternative zu Penicillin G bei Penicillinallergie empfohlen, insbesondere bei Milzbrand-Meningoenzephalitis. Bei inhalativem Milzbrand nach Exposition gegenüber B. anthracis-Sporen im Zusammenhang mit biologischer Kriegsführung oder Bioterrorismus empfehlen deutsche und europäische Gesundheitsempfehlungen in der Regel eine parenterale Kombinationstherapie mit Ciprofloxacin oder Doxycyclin plus einem oder zwei weiteren Antiinfektiva, von denen eine Wirksamkeit zu erwarten ist.

Auf Grundlage von In-vitro-Daten werden als Ergänzung zu Ciprofloxacin oder Doxycyclin unter anderem Chloramphenicol, Clindamycin, Rifampicin, Vancomycin, Clarithromycin, Imipenem, Penicillin oder Ampicillin vorgeschlagen. Wenn eine Meningitis gesichert ist oder vermutet wird, empfehlen einige Kliniker eine Kombinationstherapie mit Ciprofloxacin (anstelle von Doxycyclin) plus Chloramphenicol, Rifampicin oder Penicillin.

Es gibt Hinweise auf eine In-vitro-Wirksamkeit von Chloramphenicol gegen B. anthracis. Klinische Daten zur Anwendung bei Milzbrand sind jedoch begrenzt oder fehlen ganz, und die Wirksamkeit wurde weder in Studien am Menschen noch in Tierstudien ausreichend untersucht. Eine intravenöse Antiinfektivatherapie wird zur Erstbehandlung von klinisch ausgeprägtem gastrointestinalem, inhalativem oder meningealem Milzbrand sowie bei Milzbrand-Septikämie empfohlen und ist auch bei kutanem Milzbrand angezeigt, wenn eine systemische Beteiligung, ausgeprägte Ödeme oder Läsionen im Kopf-Hals-Bereich vorliegen. Weitere Informationen zur Behandlung von Milzbrand und Empfehlungen zur Prophylaxe nach Exposition gegenüber Milzbrandsporen finden Sie im Abschnitt Anwendungsgebiete: Milzbrand in Ciprofloxacin 8:12.18.

Rickettsiosen

Obwohl Tetracycline in der Regel die Mittel der Wahl bei Rocky-Mountain-Fleckfieber und anderen Rickettsiosen sind, wird Chloramphenicol eingesetzt, wenn Tetracycline nicht angewendet werden können. Chloramphenicol gilt allgemein als Mittel der Wahl bei Rickettsiosen bei Kindern unter 8 Jahren und bei Schwangeren (siehe Vorsichtsmaßnahmen: Schwangerschaft und Stillzeit), da Tetracycline bei diesen Patienten vermieden werden sollten. Einige Kliniker empfehlen jedoch, die Risiken schwerwiegender, teils tödlicher Nebenwirkungen von Chloramphenicol gegen die Risiken von Tetracyclinen (z. B. Zahnverfärbungen) abzuwägen.

Anaerobe und gemischte aerob-anaerobe bakterielle Infektionen

Chloramphenicol wurde bei orofazialen, intraabdominalen oder Weichteilinfektionen durch anaerobe Bakterien eingesetzt, wird heute jedoch meist nur verwendet, wenn andere geeignete Antiinfektiva (z. B. Metronidazol, Clindamycin) kontraindiziert oder unwirksam sind. Einige Kliniker empfehlen Chloramphenicol als Alternative bei Infektionen mit Clostridium perfringens, Fusobacterium oder Bacteroides, wenn Mittel der ersten Wahl und andere weniger toxische Alternativen nicht eingesetzt werden können.

Cholera

Chloramphenicol wurde bei Cholera (Vibrio cholerae) ergänzend zur Flüssigkeits- und Elektrolytersatztherapie eingesetzt. Während Tetracycline als Mittel der Wahl gelten, werden Fluorchinolone, Furazolidon, Cotrimoxazol oder Chloramphenicol als Alternativen betrachtet.

Burkholderia-Infektionen: Melioidose

Chloramphenicol wird in Kombination mit Doxycyclin und Cotrimoxazol zur Behandlung der Melioidose verwendet, einer lebensbedrohlichen Erkrankung, die durch Burkholderia pseudomallei (früher Pseudomonas pseudomallei) verursacht wird. B. pseudomallei ist ein aerobes, nicht fermentierendes gramnegatives Stäbchen, das gegen viele Antiinfektiva resistent ist. Viele Kliniker betrachten die Monotherapie mit Ceftazidim als Mittel der Wahl bei schwerer Melioidose; sie wurde mit einer geringeren Sterblichkeit in Verbindung gebracht als eine Dreifachtherapie mit IV Chloramphenicol, oralem Doxycyclin und oralem Cotrimoxazol.

Weitere empfohlene Alternativen sind Amoxicillin/Clavulansäure, Imipenem oder Meropenem. B. pseudomallei ist schwer zu eradizieren, und Rückfälle sind häufig. Daher wird die Therapie meist 6 Wochen bis 6 Monate fortgeführt. Alternativ wird ein parenterales Mittel (z. B. Ceftazidim) für mindestens 1-2 Wochen gegeben, gefolgt von einem oralen Mittel (z. B. Amoxicillin/Clavulansäure) für mindestens 3-6 Monate.

Pseudowut (Glanders)

Einige Kliniker empfehlen Chloramphenicol und Streptomycin als Alternative zu Tetracyclin und Streptomycin zur Behandlung der Pseudowut, verursacht durch B. mallei (früher Pseudomonas mallei).

Burkholderia cepacia-Infektionen

Einige Kliniker ziehen Chloramphenicol bei Infektionen mit Burkholderia cepacia (früher Pseudomonas cepacia) in Betracht. Patienten mit Mukoviszidose sind oft mit B. cepacia kolonisiert, mit oder ohne gleichzeitige Kolonisation durch Pseudomonas aeruginosa. Außerdem wird B. cepacia als Ursache nosokomialer Pneumonien bei immungeschwächten Patienten erkannt. B. cepacia ist ein aerobes, nicht fermentierendes gramnegatives Stäbchen, das gegen viele Antiinfektiva resistent ist, und es wurde kein Therapieschema identifiziert, das bei kolonisierten Mukoviszidosepatienten zuverlässig zur Eradikation führt. Einige Kliniker betrachten Cotrimoxazol als Mittel der Wahl und Ceftazidim, Chloramphenicol und Imipenem als Alternativen.

Beulenpest

Chloramphenicol wird als Alternative zur Behandlung der Beulenpest durch Yersinia pestis eingesetzt. Streptomycin (oder Gentamicin) gilt allgemein als Mittel der Wahl. Wenn Aminoglykoside nicht verwendet werden können, kommen als Alternativen Doxycyclin (oder Tetracyclin), Chloramphenicol oder Cotrimoxazol infrage, das möglicherweise weniger wirksam ist als andere Alternativen. Auf Grundlage von In-vitro- und Tierstudien wird auch Ciprofloxacin (oder ein anderes Fluorchinolon) als Alternative empfohlen. Chloramphenicol gilt allgemein als Mittel der Wahl bei Pestmeningitis. Die bei natürlich vorkommender bubonischer, septikämischer oder pneumonischer Pest empfohlenen Therapien werden auch bei Pest nach Expositionen im Zusammenhang mit biologischer Kriegsführung oder Bioterrorismus empfohlen.

Solche Expositionen führen am ehesten zu einer primären pneumonischen Pest. Ein rascher Behandlungsbeginn, innerhalb von 18-24 Stunden nach Symptombeginn, ist entscheidend. Einige Experten empfehlen zunächst eine parenterale Behandlung mit Streptomycin (oder Gentamicin) oder alternativ Doxycyclin, Ciprofloxacin oder Chloramphenicol und anschließend eine Umstellung auf eine orale Therapie (Doxycyclin, Ciprofloxacin), wenn sich der Zustand des Patienten bessert oder eine parenterale Behandlung nicht verfügbar ist.

Nach Hochrisikoexpositionen wird eine Postexpositionsprophylaxe empfohlen. Dafür wird meist ein orales Regime mit Doxycyclin oder Ciprofloxacin empfohlen. Obwohl einige Experten orales Chloramphenicol als Alternative vorschlagen, ist orales Chloramphenicol in Deutschland generell nicht kommerziell verfügbar.

Tularämie

Chloramphenicol wird als Alternative zu Streptomycin (oder Gentamicin) bei Tularämie durch Francisella tularensis verwendet. Weitere Alternativen sind Tetracycline (Doxycyclin) oder Ciprofloxacin. Gentamicin ist möglicherweise ebenso wirksam wie Streptomycin, aber klinische Rückfälle treten bei Verwendung von Tetracyclinen oder Chloramphenicol häufiger auf.

Für endemische Tularämie empfohlene Therapieregime gelten auch für Tularämie nach Exposition im Rahmen biologischer Kriegsführung oder Bioterrorismus. Allerdings sollte in solchen Situationen die mögliche Entwicklung von Streptomycin-resistenten Stämmen berücksichtigt werden.

Expositionen führen am ehesten zu inhalativer Tularämie mit Pleuropneumonitis, Infektionen können jedoch auch über Haut, Schleimhäute und den Gastrointestinaltrakt erfolgen. Zur Postexpositionsprophylaxe siehe Anwendungsgebiete: Tularämie im allgemeinen Tetracyclin-Abschnitt 8:12.

Brucellose

Bei Brucellose schlagen einige Kliniker Chloramphenicol, mit oder ohne Streptomycin, als Alternative zu Tetracyclinen vor, wenn Tetracycline nicht eingesetzt werden können. Bei Kindern unter 8 Jahren, die kein Tetracyclin erhalten können, wird in der klinischen Praxis meist Cotrimoxazol, mit oder ohne Rifampicin, bevorzugt.

Ehrlichiose

Chloramphenicol wurde bei einigen Patienten mit Ehrlichiose durch Ehrlichia chaffeensis oder E. canis eingesetzt. Während einige Kliniker Chloramphenicol als Alternative empfehlen, wenn Tetracycline kontraindiziert sind, weisen andere darauf hin, dass die Wirksamkeit nicht sicher belegt ist. Bei Kindern unter 8 Jahren überwiegen Nutzen und Risiken einer kurzen Behandlung mit Doxycyclin meist zugunsten des Einsatzes, insbesondere da orales Chloramphenicol in Deutschland generell nicht kommerziell verfügbar ist.

Der Hersteller gibt an, dass die übliche IV-Dosierung für Neugeborene und Kinder mit vermutlich unreifer Leber- und/oder Nierenfunktion 25 mg/kg/Tag beträgt. Bei schweren Infektionen bei Kindern und Säuglingen ab 1 Monat werden in der Regel 50-100 mg/kg/Tag in 4 Einzeldosen empfohlen. Wird Chloramphenicol zur Behandlung von Meningitis oder anderen schweren Infektionen durch Streptococcus pneumoniae verwendet, werden meist 75-100 mg/kg/Tag in geteilten Dosen alle 6 Stunden empfohlen. Für ophthalmologische Anwendungen siehe Abschnitt 52:04.04.

Dosierung und Anwendung

Auflösung und Verabreichung

Chloramphenicol-Natriumsuccinat wird intravenös verabreicht. Es wurde zwar auch intramuskulär angewendet, die meisten Kliniker empfehlen jedoch, die IM-Gabe zu vermeiden, da sie weniger wirksam sein kann.

Chloramphenicol wurde oral als Base oder als Chloramphenicol-Palmitat angewendet; orale Darreichungsformen sind in Deutschland jedoch nicht mehr kommerziell verfügbar. Für die IV-Anwendung wird Chloramphenicol-Natriumsuccinat durch Zugabe von 10 ml eines wässrigen Lösungsmittels (z. B. steriles Wasser für Injektionszwecke, 5 % Dextroselösung) zu einem Fläschchen mit 1 g Inhalt gelöst, sodass eine Lösung von 100 mg/ml (ausgedrückt als Chloramphenicol) entsteht. Die berechnete Dosis sollte über mindestens 1 Minute injiziert werden.

Dosierung

Die Dosierung von Chloramphenicol-Natriumsuccinat wird als Chloramphenicol ausgedrückt. Da der Unterschied zwischen therapeutischen und toxischen Plasmakonzentrationen gering ist und zudem interindividuelle Unterschiede im Metabolismus und in der Elimination bestehen, empfehlen viele Kliniker, die Plasmaspiegel bei allen Patienten unter dieser Behandlung zu überwachen. Generell sollte die Dosierung so angepasst werden, dass Plasmakonzentrationen von 5-20 mcg/ml eingehalten werden.

Chloramphenicol sollte nur so lange verabreicht werden, wie es zur Beseitigung der Infektion erforderlich ist, und das Risiko eines Rückfalls gering oder nicht vorhanden ist. Wiederholte Behandlungszyklen sollten möglichst vermieden werden.

Allgemeine Dosierung

Die übliche intravenöse Dosierung für Erwachsene und Kinder mit normaler Nieren- und Leberfunktion beträgt 50 mg/kg/Tag, gleichmäßig auf 4 Gaben alle 6 Stunden verteilt. Bei Infektionen mit weniger empfindlichen Organismen oder wenn zur Erreichung ausreichender Liquorkonzentrationen erforderlich, können bis zu 100 mg/kg/Tag notwendig sein. Da bei 100 mg/kg/Tag toxische Plasmaspiegel auftreten können, empfehlen einige Kliniker anfangs 75 mg/kg/Tag. Die Dosierung sollte so bald wie möglich auf 50 mg/kg/Tag reduziert werden.

Typhus

Bei Typhus bei Erwachsenen und Kindern wird Chloramphenicol üblicherweise mit 50 mg/kg/Tag in geteilten Dosen alle 6 Stunden über 14-15 Tage verabreicht.

Milzbrand

Bei alternativer Anwendung gegen Milzbrand schlagen einige Kliniker bei Erwachsenen 50-100 mg/kg/Tag IV in 4 Einzeldosen und bei Kindern 50-75 mg/kg/Tag in 4 Einzeldosen vor, und zwar bei klinisch manifestem gastrointestinalem, inhalativem oder meningealem Milzbrand oder bei Milzbrand-Septikämie. Bei Milzbrand-Meningoenzephalitis empfehlen einige Kliniker 1 g IV alle 4 Stunden. Die Behandlungsdauer beträgt typischerweise mindestens 2 Wochen nach Rückgang der Symptome; einige Experten schlagen 60 Tage bei inhalativem oder kutanem Milzbrand nach Sporenkontakt im Zusammenhang mit biologischer Kriegsführung oder Bioterrorismus vor.

Pest

Bei pneumonischer Pest nach Exposition im Rahmen biologischer Kriegsführung oder Bioterrorismus empfehlen einige Experten 25 mg/kg IV 4-mal täglich über 10 Tage bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren. Bei Pestmeningitis empfehlen einige Experten eine IV-Ladedosis von 25 mg/kg, gefolgt von 15 mg/kg IV 4-mal täglich über 10-14 Tage.

Tularämie

Wenn Chloramphenicol zur Behandlung von Tularämie nach Exposition im Rahmen biologischer Kriegsführung oder Bioterrorismus verwendet wird, empfehlen einige Experten 15 mg/kg IV 4-mal täglich über 14-21 Tage.

Dosierung bei Nieren- und Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion muss die Dosierung entsprechend dem Schweregrad der Einschränkung reduziert und anhand der Plasmaspiegel von Chloramphenicol gesteuert werden.

Vorsichtsmaßnahmen

Hämatologische Effekte

Eine der schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Chloramphenicol ist die Knochenmarkdepression. Obwohl sie selten ist, wurden während oder nach einer kurzzeitigen ebenso wie nach einer längeren Behandlung Blutbildveränderungen wie aplastische Anämie, hypoplastische Anämie, Thrombozytopenie und Granulozytopenie beobachtet.

Hämolytische Anämie wurde unter Chloramphenicol selten beobachtet, und auch paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie wurde berichtet. Außerdem gibt es Berichte über aplastische Anämie, die später in eine Leukämie überging. Es können zwei Formen der Knochenmarkdepression auftreten.

Die erste Form ist eine dosisunabhängige, irreversible Knochenmarkdepression, die zu aplastischer Anämie mit einer Sterblichkeitsrate von 50 % oder mehr führen kann, meist infolge von Blutungen oder Infektionen. Eine Knochenmarkaplasie oder -hypoplasie kann nach einer Einzeldosis auftreten, entwickelt sich aber in der Regel erst Wochen oder Monate nach dem Absetzen. Häufig zeigt sich im peripheren Blut eine Panzytopenie, in manchen Fällen sind jedoch nur ein oder zwei Zellreihen betroffen.

Die zweite, häufigere Form ist dosisabhängig und nach dem Absetzen in der Regel reversibel. Sie ist gekennzeichnet durch Anämie, Vakuolisierung der erythroiden Zellen, Retikulozytopenie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie, erhöhtes Serum-Eisen und eine erhöhte Eisenbindungskapazität im Serum.

Eine reversible Knochenmarkdepression tritt regelmäßig bei Plasmakonzentrationen von 25 mcg/ml oder höher auf oder wenn die empfohlene Dosierung bei Erwachsenen 4 g täglich übersteigt.

Gray-Syndrom

Bei Früh- und Neugeborenen, die Chloramphenicol erhalten, wurde eine Form des Kreislaufzusammenbruchs beschrieben, das sogenannte Gray-Syndrom. In den meisten Fällen begann die Behandlung innerhalb der ersten 48 Lebensstunden. Das Gray-Syndrom wurde jedoch auch bei Kindern bis zu 2 Jahren sowie bei Neugeborenen von Müttern beobachtet, die Chloramphenicol in der späten Schwangerschaft oder während der Geburt erhalten hatten.

Die Symptome entwickeln sich meist 2-9 Tage nach Behandlungsbeginn und umfassen Trinkschwäche, eine abdominale Distension mit oder ohne Erbrechen, eine fortschreitende blasse Zyanose und einen vasomotorischen Kollaps, der von unregelmäßiger Atmung begleitet sein kann. Der Tod kann innerhalb weniger Stunden eintreten. Wird Chloramphenicol bei den ersten Anzeichen abgesetzt, kann sich der Zustand vollständig zurückbilden. Das Gray-Syndrom wird auf hohe Wirkstoffkonzentrationen zurückgeführt, die bei Neugeborenen durch eine eingeschränkte Konjugation und Ausscheidung entstehen.

Auswirkungen auf das Nervensystem

Optikusneuritis, selten auch mit Erblindung, wurde nach einer langfristigen Hochdosisbehandlung berichtet. Zu den Augensymptomen gehören meist eine beidseitige Sehverschlechterung und zentrale Skotome. Auch periphere Neuritis wurde beobachtet. Tritt eine Optikus- oder periphere Neuritis auf, sollte Chloramphenicol sofort abgesetzt werden. Weitere gelegentlich berichtete neurotoxische Reaktionen sind Kopfschmerzen, depressive Verstimmung, Verwirrtheit und Delir.

Gastrointestinale und hepatische Effekte

Unerwünschte Wirkungen im Magen-Darm-Bereich wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, unangenehmer Geschmack, Glossitis, Stomatitis, Pruritus ani und Enterokolitis kommen selten vor. Selten wurde auch Ikterus berichtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten und umfassen Fieber, makulöse oder vesikuläre Exantheme, Angioödem, Urtikaria, Blutungen der Haut sowie der Schleim- und Serosaoberflächen von Darm, Blase und Mund sowie anaphylaktoide Reaktionen. Herxheimer-ähnliche Reaktionen wurden bei Patienten mit Typhus beobachtet und könnten auf die Freisetzung bakterieller Endotoxine zurückzuführen sein.

Vorsichtsmaßnahmen und Gegenanzeigen

Es wurden schwerwiegende, teilweise tödliche Reaktionen berichtet. Patienten sollten während der Behandlung im Krankenhaus überwacht werden, damit geeignete Laboruntersuchungen und klinische Kontrollen durchgeführt werden können.

Wegen der engen therapeutischen Breite zwischen wirksamer und toxischer Dosis sowie der großen Unterschiede bei Bioverfügbarkeit und Metabolismus empfehlen viele Kliniker, die Plasmakonzentrationen bei allen Patienten zu überwachen. Im Allgemeinen wird ein Bereich von 5-20 mcg/mL empfohlen, um die Wirksamkeit zu sichern und Toxizität zu vermeiden.

Blutbildkontrollen sollten vor Beginn und etwa alle 2 Tage während der Behandlung durchgeführt werden. Das Medikament ist abzusetzen, wenn Retikulozytopenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie oder andere auf Chloramphenicol zurückzuführende hämatologische Auffälligkeiten auftreten. Untersuchungen des peripheren Bluts können eine irreversible Knochenmarkdepression und aplastische Anämie nicht zuverlässig vorhersagen. Bei Auftreten einer Optikus- oder peripheren Neuritis ist das Medikament sofort abzusetzen. Wie andere Antibiotika kann auch Chloramphenicol zu einer Überwucherung resistenter Erreger, einschließlich Pilzen, führen.

Tritt eine Superinfektion auf, sollte eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion sowie bei Neugeborenen und Säuglingen mit unreifen Stoffwechselprozessen ist Vorsicht geboten; die Plasmaspiegel sollten engmaschig kontrolliert und die Dosis entsprechend reduziert werden. Chloramphenicol ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit und/oder toxischen Reaktionen auf das Medikament.

Schwangerschaft und Stillzeit

Eine sichere Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht belegt. Da das Medikament die Plazenta passiert und in die Muttermilch übergeht, sollte Chloramphenicol in der späten Schwangerschaft, während der Geburt und in der Stillzeit wegen möglicher toxischer Effekte auf Fötus oder Kind, zum Beispiel des Gray-Syndroms, nur mit großer Vorsicht angewendet werden.

Wechselwirkungen

Auswirkungen auf die hepatische Clearance anderer Medikamente

Chloramphenicol kann die Biotransformation von Chlorpropamid, Dicumarol, Phenytoin und Tolbutamid durch Hemmung mikrosomaler Enzyme beeinträchtigen. Dadurch können sich die Halbwertszeiten verlängern und die Wirkungen dieser und anderer in der Leber verstoffwechselter Medikamente verstärken; die Dosierungen sollten entsprechend angepasst werden. Außerdem kann Chloramphenicol bei Patienten, die Antikoagulanzien erhalten, die Prothrombinzeit verlängern, indem es die Vitamin-K-Produktion durch Darmbakterien beeinflusst.

Phenobarbital

Die gleichzeitige Anwendung kann die Plasmaspiegel von Chloramphenicol senken; bei Patienten, die beide Medikamente erhalten, sollten die Spiegel überwacht werden.

Antianämie-Medikamente

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Eisen, Vitamin B12 oder Folsäure kann sich die Wirkung von Chloramphenicol verzögern. Eine Behandlung mit Chloramphenicol sollte bei anämischen Patienten, die diese Mittel erhalten, nach Möglichkeit vermieden werden.

Antiinfektiva

In vitro wurde berichtet, dass Chloramphenicol die bakterizide Wirkung von Penicillinen und Aminoglykosiden antagonisieren kann, weshalb einige Kliniker von der gleichzeitigen Anwendung abraten. In vivo wurde jedoch kein Antagonismus nachgewiesen, und Chloramphenicol wurde erfolgreich zusammen mit Ampicillin, Penicillin G oder Aminoglykosiden eingesetzt, ohne dass ein offensichtlicher Wirkverlust beobachtet wurde.

Zwar zeigten einige In-vitro-Studien additive oder synergistische Wirkungen von Chloramphenicol mit bestimmten Cephalosporinen, neuere In-vitro-Daten deuten jedoch auf einen Antagonismus hin, zum Beispiel mit Cefoperazon, Cefotaxim, Ceftazidim und Ceftriaxon, insbesondere wenn Chloramphenicol vor dem Beta-Laktam gegeben wurde. Mindestens ein Fall eines Antagonismus in vivo wurde bei einem Kind mit Salmonella enteritidis-Meningitis berichtet.

Daher wird eine Kombinationstherapie mit Chloramphenicol und einem Cephalosporin in der Regel nicht empfohlen, insbesondere wenn eine bakterizide Wirkung erforderlich ist. Chloramphenicol kann auch die bakterizide Wirkung von Aztreonam in vitro antagonisieren. Einige empfehlen deshalb, Chloramphenicol einige Stunden nach Aztreonam zu verabreichen, wenn eine gleichzeitige Anwendung notwendig ist, auch wenn die Notwendigkeit dieser Vorsichtsmaßnahme nicht gesichert ist. Rifampin kann die Plasmaspiegel von Chloramphenicol durch Induktion hepatischer mikrosomaler Enzyme, die am Metabolismus beteiligt sind, senken.

Myelosuppressive Mittel

Die gleichzeitige Anwendung anderer Medikamente, die eine Knochenmarkdepression verursachen können, sollte vermieden werden.

Wirkmechanismus

Chloramphenicol wirkt meist bakteriostatisch, kann aber bei hohen Konzentrationen oder gegen sehr empfindliche Erreger bakterizid sein. Chloramphenicol-Natriumsuccinat ist inaktiv, bis es zu freiem Chloramphenicol hydrolysiert wird; diese Hydrolyse erfolgt in vivo rasch.

Chloramphenicol hemmt die Proteinsynthese empfindlicher Erreger durch Bindung an die 50S-Ribosomenuntereinheit, wobei vor allem die Bildung von Peptidbindungen gehemmt wird. Der Wirkort scheint sich mit dem von Erythromycin, Clindamycin, Lincomycin, Oleandomycin und Troleandomycin zu überschneiden. Chloramphenicol kann auch die Proteinsynthese in schnell proliferierenden Zellen von Säugetieren hemmen; die reversible Knochenmarkdepression könnte durch eine Hemmung der mitochondrialen Proteinsynthese in Knochenmarkzellen entstehen.

Nach Gabe vor einem antigenen Stimulus wurde eine immunsuppressive Wirkung beobachtet. Wird es nach der Antigenexposition gegeben, scheint die Antikörperantwort weniger beeinträchtigt zu sein.

Spektrum

Chloramphenicol wirkt in vitro gegen viele grampositive aerobe Bakterien, darunter Streptococcus pneumoniae und andere Streptokokken, sowie gegen viele gramnegative aerobe Bakterien, darunter Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Salmonella, Proteus mirabilis, Burkholderia mallei, B. cepacia, Vibrio cholerae, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Brucella und Shigella. Chloramphenicol zeigt in vitro auch Aktivität gegen einige vancomycinresistente Enterokokken, wobei die Erfahrungen begrenzt sind und die klinischen Ergebnisse variieren. Chloramphenicol wirkt in vitro auch gegen Bacillus anthracis.

Antiinfektiva wirken gegen die keimende Form von B. anthracis, jedoch nicht gegen Sporen. Empfindliche Bakterien werden im Allgemeinen durch Chloramphenicol-Konzentrationen von 0,1-20 mcg/mL gehemmt; Konzentrationen von 0,1-5 mcg/mL hemmen die meisten empfindlichen Salmonella-, H. influenzae-, S. pneumoniae- und Neisseria-Stämme. Empfindliche Anaerobier werden meist ab 8 mcg/mL gehemmt.

In-vitro-Empfindlichkeitstests

Das National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) erklärt, dass bei nachgewiesener Empfindlichkeit eines Isolats eine Behandlung mit den empfohlenen Dosierungen angemessen ist, sofern keine anderen Gegenanzeigen bestehen. Bei der intermediären Kategorie nähert sich die minimale Hemmkonzentration (MIC) den erreichbaren Konzentrationen an, und die Wirkung des Arzneimittels kann geringer sein; diese Kategorie kann klinisch dennoch sinnvoll sein, wenn sich der Wirkstoff in bestimmten Körperbereichen physiologisch konzentriert oder höhere Dosierungen eingesetzt werden. Bei Resistenz wird der Stamm durch systemisch erreichbare Konzentrationen nicht gehemmt und/oder die MIC spricht für Resistenzmechanismen; die klinische Wirksamkeit gilt dann als nicht zuverlässig.

Disk-Diffusionstests

Bei der Disk-Diffusion sollte eine Scheibe mit 30 mcg Chloramphenicol verwendet werden. Nach den NCCLS-Kriterien gelten Staphylokokken, Enterokokken, Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa oder Acinetobacter mit Hemmhöfen von 18 mm oder mehr als empfindlich, mit 13-17 mm als intermediär und mit 12 mm oder weniger als resistent. Im Haemophilus-Testmedium (HTM) gelten Haemophilus-Stämme mit Zonen von 29 mm oder mehr als empfindlich, von 26-28 mm als intermediär und von 25 mm oder weniger als resistent. Auf Mueller-Hinton-Agar mit 5 % Schafblut gelten S. pneumoniae mit Hemmhöfen von 21 mm oder mehr als empfindlich und mit 20 mm oder weniger als resistent. Bei Streptokokken außer S. pneumoniae gelten Zonen über 21 mm als empfindlich, 18-20 mm als intermediär und 17 mm oder weniger als resistent.

Verdünnungstests

Nach den NCCLS-Kriterien gelten Staphylokokken, Enterokokken, Enterobacteriaceae, P. aeruginosa und andere nicht zu den Enterobacteriaceae gehörende gramnegative Bazillen, zum Beispiel andere Pseudomonas-Arten, Acinetobacter und Stenotrophomonas maltophilia, mit MICs von 8 mcg/mL oder weniger als empfindlich, mit 16 mcg/mL als intermediär und mit 32 mcg/mL oder mehr als resistent. Nach HTM gelten Haemophilus-Stämme mit MICs von 2 mcg/mL oder weniger als empfindlich, mit 4 mcg/mL als intermediär und mit 8 mcg/mL oder mehr als resistent. In kationenangepasster Mueller-Hinton-Brühe mit lysiertem Pferdeblut gelten S. pneumoniae mit MICs über 4 mcg/mL als empfindlich und ab 8 mcg/mL als resistent. Bei Streptokokken außer S. pneumoniae gilt über 4 mcg/mL als empfindlich, 8 mcg/mL als intermediär und 16 mcg/mL oder mehr als resistent.

Resistenz

Natürliche und erworbene Resistenzen gegen Chloramphenicol wurden in vitro und in vivo bei Staphylokokken-, Salmonella-, Shigella- und Escherichia coli-Stämmen nachgewiesen. Chloramphenicol-resistente H. influenzae-, S. pneumoniae- oder N. meningitidis-Stämme wurden nur selten berichtet. In vitro kann Resistenz schrittweise induziert werden. Sie wird teilweise durch einen plasmidvermittelten Faktor verursacht, der durch Konjugation erworben wird und die Acetylierung, also Inaktivierung, von Chloramphenicol ermöglicht; Resistenzen gegen andere Substanzen wie Aminoglykoside, Sulfonamide und Tetrazykline können auf demselben Plasmid übertragen werden.

Die Ergebnisse einer In-vitro-Studie mit chloramphenicolresistenten klinischen Isolaten von N. meningitidis legen nahe, dass die Resistenz auf der Bildung von Chloramphenicol-Acetyltransferase (CAT) beruht. Diese Stämme waren auch resistent gegen Streptomycin und Sulfonamide, aber empfindlich gegenüber Penicillinen, Cephalosporinen, Tetrazyklinen, Makroliden, Rifampin und Chinolonen.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach intravenöser Gabe von Chloramphenicol-Natriumsuccinat treten bei Erwachsenen, Kindern und Neugeborenen erhebliche interindividuelle Unterschiede der Plasmaspiegel auf.

Chloramphenicol-Natriumsuccinat wird in vivo wahrscheinlich durch Esterasen in Leber, Nieren und Lunge rasch zu aktivem Chloramphenicol hydrolysiert. Geschwindigkeit und Ausmaß dieser Hydrolyse sind stark variabel.

Die Bioverfügbarkeit nach intravenöser Gabe hängt auch von der renalen Clearance des Succinatesters ab, die stark schwanken kann. In einer Studie lagen die Plasmaspiegel nach einer einmaligen intravenösen Gabe von 1 g bei gesunden Erwachsenen nach 1 Stunde zwischen 4,9 und 12 mcg/mL und nach 4 Stunden zwischen 0 und 5 mcg/mL.

Verteilung

Chloramphenicol verteilt sich weitgehend in die meisten Gewebe und Körperflüssigkeiten, einschließlich Speichel, Aszites, Pleuraerguss, Synovialflüssigkeit sowie Kammerwasser und Glaskörperflüssigkeit. Die höchsten Konzentrationen finden sich in Leber und Nieren.

Die Liquorkonzentrationen betragen bei Patienten mit nicht entzündeten Hirnhäuten 21-50 % der gleichzeitigen Plasmakonzentrationen und bei entzündeten Hirnhäuten 45-89 %.

Chloramphenicol passiert die Plazenta; die fetalen Plasmaspiegel liegen bei 30-80 % der mütterlichen Werte zum gleichen Zeitpunkt. Das Medikament geht auch in die Muttermilch über.

Chloramphenicol ist zu etwa 60 % an Plasmaproteine gebunden.

Ausscheidung

Die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen mit normaler Nieren- und Leberfunktion beträgt 1,5-4 Stunden. Da Früh- und Neugeborene unreife Glucuronid-Konjugations- und Ausscheidungsmechanismen der Niere haben, können nach üblichen Dosen hohe und lang anhaltende Plasmakonzentrationen auftreten.

Bei 1-2 Tage alten Säuglingen beträgt die Halbwertszeit 24 Stunden oder länger, bei 10-16 Tage alten Säuglingen etwa 10 Stunden. Sie ist bei Patienten mit deutlich eingeschränkter Leberfunktion verlängert. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit des Wirkstoffs selbst nicht wesentlich verlängert, während inaktive Konjugate längere Halbwertszeiten haben können.

Die Plasmakonzentrationen können bei Niereninsuffizienz nach intravenöser Gabe von Chloramphenicol-Natriumsuccinat erhöht sein, da die renale Ausscheidung des Succinatesters vermindert ist. Chloramphenicol wird überwiegend in der Leber durch Glucuronyltransferase inaktiviert. Bei Erwachsenen mit normaler Nieren- und Leberfunktion werden etwa 68-99 % einer Einzeldosis nach oraler Gabe innerhalb von 3 Tagen mit dem Urin ausgeschieden; 5-15 % unverändert durch glomeruläre Filtration, der Rest als inaktive Metaboliten, vor allem als Glucuronid.

Nach intravenöser Gabe von Chloramphenicol-Natriumsuccinat werden bei Erwachsenen mit normaler Nieren- und Leberfunktion etwa 30 % der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden; die Anteile schwanken jedoch stark und liegen bei Neugeborenen und Kindern zwischen 6 % und 80 %. Probenecid beeinflusst die Ausscheidung von Chloramphenicol nicht.

Nur geringe Mengen werden unverändert über Galle und Stuhl ausgeschieden. Die Plasmaspiegel werden durch Peritonealdialyse nicht beeinflusst; bei Hämodialyse werden nur kleine Mengen entfernt. Möglicherweise wird das Arzneimittel durch Hämoperfusion über Aktivkohle entfernt.

Chemie und Stabilität

Chemie

Chloramphenicol wurde ursprünglich aus Streptomyces venezuelae isoliert, wird heute jedoch synthetisch hergestellt. Es liegt als feine weiße bis gräuliche oder gelblich-weiße Kristalle vor, löst sich in Wasser bei 25°C mit etwa 2,5 mg/mL und ist in Alkohol gut löslich. Der pKa-Wert beträgt 5,5. Chloramphenicol-Natriumsuccinat ist ein weißes bis hellgelbes Pulver, das in Wasser und Alkohol gut löslich ist. Das Natriumsuccinat enthält etwa 2,3 mEq Natrium pro Gramm Chloramphenicol.

Stabilität

Chloramphenicol-Natriumsuccinat als steriles Pulver zur Injektion sollte bei 15-25°C gelagert werden. Nach der Rekonstitution mit steriler Injektionslösung hat eine 100 mg/mL-Lösung einen pH-Wert von 6,4-7,0 und ist bei Raumtemperatur 30 Tage stabil. Trübungen sprechen gegen eine Verwendung.

Chloramphenicol wurde als physikalisch inkompatibel mit vielen Arzneimitteln beschrieben; die Kompatibilität hängt von Faktoren wie Konzentration, Lösungsmittel, pH-Wert und Temperatur ab. Für Informationen zur Kompatibilität sollten Fachliteratur und spezialisierte Nachschlagewerke herangezogen werden.