Chloroquine (Chloroquin)

Anwendung des Arzneimittels

Darreichungsformen

Chloroquin hat einen bitteren Geschmack, was die Einnahme für Kinder erschweren kann. Deshalb wurde in einer pharmakodynamischen Studie eine süß schmeckende Brausetablette mit Chloroquinphosphat mit Chloroquin-Tabletten verglichen. Dieses Thema ist auch in Deutschland bei der Verordnung für Kinder und in der Beratung relevant. Gleichzeitig können süß schmeckende Arzneimittel das Risiko einer versehentlichen Überdosierung bei Kindern erhöhen.

Art der Anwendung

Wenn Chloroquin intravenös gegeben wird, sollte es verdünnt und langsam infundiert werden, da eine schnelle Injektion toxische Konzentrationen verursachen kann. Nach intramuskulärer Gabe höherer Dosen wurden Vergiftungen und sogar Todesfälle berichtet; wahrscheinlich hängt das mit der schnellen Resorption in diesen Fällen zusammen.

Überdosierung

Akute Vergiftungen, ob versehentlich oder absichtlich, können Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Sehstörungen, Erbrechen und Durchfall, Herz-Kreislauf-Kollaps und Atemversagen verursachen. Todesfälle wurden bei Blutkonzentrationen von 1 µg/ml dokumentiert. Im Vergleich zu Erwachsenen ist die Sterblichkeit bei Kindern nach akuter Chloroquinvergiftung extrem hoch. Obwohl das klinische Bild meist dem bei Erwachsenen entspricht (Apnoe, Krampfanfälle, Herzrhythmusstörungen), reichte eine einzelne 300-mg-Chloroquintablette aus, um ein 12 Monate altes Mädchen zu töten.

Über Todesfälle durch Chloroquinüberdosierung wurde bei Erwachsenen bereits nach Dosen von nur 2-3 g berichtet, und die Sterblichkeitsrate liegt bei bis zu 25 %. Zu den Auswirkungen einer Chloroquinüberdosierung gehören kardiale Effekte wie Dysrhythmien, verminderte Myokardkontraktilität und Hypotonie sowie Komplikationen des zentralen Nervensystems wie Verwirrtheit, Koma und Krampfanfälle.

Es gab drei Berichte über Chloroquinüberdosierungen, zwei aus Oman und einen aus den Niederlanden. Die beiden Berichte aus Oman ähnelten früher veröffentlichten Berichten über Chloroquinüberdosierungen mit kardialer Dysfunktion, Verwirrtheit und Koma; beide Patienten erhielten eine Standardbehandlung mit Aktivkohle, Diazepam-Infusionen und positiv inotropen Arzneimitteln und überlebten. Der einzelne Fallbericht aus den Niederlanden enthielt pharmakokinetische Messungen vor, während und nach der Hämoperfusion. Diese zeigten, dass die Hämoperfusion nur sehr wenig Chloroquin entfernte und daher bei einer Chloroquinüberdosierung wahrscheinlich nutzlos ist, wie aufgrund der hohen Proteinbindung und des großen Verteilungsvolumens von Chloroquin zu erwarten war.

In Simbabwe wurden in einer retrospektiven Analyse von Krankenakten 544 Fälle von Vergiftungen durch einen einzelnen Wirkstoff identifiziert. Antimalariamittel machten den größten Anteil der Aufnahmen aus (53 %), wobei Chloroquin 96 % davon (279 Fälle) ausmachte. Die mittlere Krankenhausaufenthaltsdauer bei denjenigen, die Chloroquin eingenommen hatten, war signifikant kürzer (1 vs. 2 Tage), und mehr Patienten hatten Chloroquin absichtlich eingenommen (80 % vs. 69 %). Die Sterberate bei Chloroquinvergiftung war deutlich höher als bei Vergiftungen mit anderen Arzneimitteln (5,7 % vs. 0,7 %).

Überdosierungen mit Hydroxychloroquin sind deutlich seltener als mit Chloroquin. Drei von acht Patienten starben. Lebensbedrohliche Symptome wie Hypotonie, Leitungsstörungen und Hypokaliämie können innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme auftreten und ähneln denen einer Chloroquinüberdosierung. Die tödliche Plasmakonzentration von Hydroxychloroquin ist nicht genau bekannt. Therapeutische Arzneimittelkonzentrationen liegen meist unter 1 µmol/l. Schwere Vergiftungen wurden bei Plasmakonzentrationen von 2,1-29 µmol/l berichtet.

Die Behandlung einer Hydroxychloroquinüberdosierung ähnelt der einer Chloroquinüberdosierung und umfasst unter anderem Aktivkohle zur Adsorption des Wirkstoffs, Diazepam bei Krampfanfällen und zur Sedierung, eine frühzeitige Intubation und mechanische Beatmung sowie Kaliumsubstitution bei schwerer Hypokaliämie.

Organe und Systeme

Herz-Kreislauf-System

Elektrokardiografische Veränderungen mit veränderten T-Wellen und einer Verlängerung des QT-Intervalls sind während einer Hochdosisbehandlung mit Chloroquin nicht ungewöhnlich. Die klinische Bedeutung ist unklar. Bei chronischer Vergiftung kann ein unterschiedlich stark ausgeprägter atrioventrikulärer Block auftreten; beschrieben wurden ein AV-Block ersten Grades, ein Rechtsbündelblock und ein kompletter AV-Block. Die Symptome hängen vom Schweregrad ab: Synkopen, Stokes-Adams-Anfälle und Zeichen einer Herzinsuffizienz können auftreten. Eine akute Vergiftung kann zu kardialem Kollaps und/oder Atemversagen führen. Kardiale Komplikationen können sowohl bei chronischer als auch bei akuter Vergiftung tödlich sein.

Drei Patienten mit rheumatoider Arthritis entwickelten nach längerer Behandlung mit Chloroquin einen kompletten AV-Block dritten Grades.

Die intravenöse Gabe kann zu Herzrhythmusstörungen und Herzstillstand führen; dabei sind sowohl die Geschwindigkeit der Verabreichung als auch die erreichte Konzentration von Bedeutung. Todesfälle wurden bei bestimmten Blutkonzentrationen berichtet; nach einer 300-mg-Dosis können deutlich höhere Konzentrationen erreicht werden.

Eine Langzeitbehandlung mit Chloroquin kann kardiale Komplikationen wie Leitungsstörungen und Kardiomyopathie (restriktiv oder hypertroph) durch strukturelle Veränderungen des interventrikulären Septums verursachen. Dreizehn Fälle von Kardiotoxizität im Zusammenhang mit einer Langzeitbehandlung mit Chloroquin und Hydroxychloroquin wurden bei Patienten mit systemischen Autoimmunerkrankungen beschrieben. Die kumulativen Dosen betrugen 600-2281 g für Chloroquin und 292-4380 g für Hydroxychloroquin.

Eine 64-jährige Frau mit systemischem Lupus erythematodes nahm 7 Jahre lang Chloroquin ein (kumulative Dosis 1000 g). Sie entwickelte Synkopen, und das Elektrokardiogramm zeigte einen kompletten Herzblock; ein permanenter Herzschrittmacher wurde implantiert. Im darauffolgenden Jahr stellte sie sich mit biventrikulärer Herzinsuffizienz, Hauthyperpigmentierung, proximaler Muskelschwäche und Chloroquinretinopathie vor. Die Koronarangiografie war unauffällig. Das Echokardiogramm zeigte eine restriktive Kardiomyopathie. Eine Skelettmuskelbiopsie war charakteristisch für eine Chloroquinmyopathie. Chloroquin wurde abgesetzt, und unter Diuretika besserte sich ihr Zustand rasch.

Eine Chloroquin-Kardiomyopathie trat während einer Langzeittherapie von 7 Jahren bei einer 42-jährigen Frau mit rheumatoider Polyarthritis auf, die eine isolierte akute schwere Leitungsstörung hatte; bestätigt wurde dies durch eine histologische Untersuchung mit Elektronenmikroskopie.

Eine regelmäßige kardiologische Untersuchung sollte bei Patienten erwogen werden, die eine kumulative Chloroquindosis von 1000 g eingenommen haben, insbesondere bei älteren Patienten.

Mehrere Mechanismen könnten den kardialen Nebenwirkungen von Chloroquin zugrunde liegen. Schwere Hypokaliämie nach einer einmaligen hohen Chloroquin-Dosis ist dokumentiert, und einige Studien zeigen eine Korrelation zwischen den Plasmakaliumkonzentrationen und dem Schweregrad der kardialen Effekte.

Bei zwei Patienten mit Herzinsuffizienz wurden licht- und elektronenmikroskopische Auffälligkeiten in Endomyokardbiopsien gefunden. Der erste hatte 10 Jahre lang 200 mg/Tag Hydroxychloroquin und anschließend weitere 6 Jahre 400 mg/Tag eingenommen; der zweite 2 Jahre lang 400 mg/Tag. Ein ähnlicher Fall wurde nach 25 Jahren Anwendung von 250 mg/Tag beschrieben.

Atmungssystem

Bei akuter Überdosierung kann ein Atemkollaps auftreten.

Es wurde über eine akute Pneumonitis berichtet, die wahrscheinlich durch Chloroquin verursacht wurde.

Ein 41-jähriger Mann mit chronischem diskoidem Lupus erythematodes erhielt 10 Tage lang Chloroquin 150 mg zweimal täglich, gefolgt von 150 mg/Tag. Nach zwei Wochen entwickelte er Fieber, einen diffusen papulösen Ausschlag, Dyspnoe und Auswurf. Eine Röntgenaufnahme des Thorax zeigte periphere pulmonale Infiltrate. Nach dem Absetzen von Chloroquin und einer Behandlung mit Cefpiramid und Roxithromycin besserte sich sein Zustand. Es konnte kein Erreger isoliert werden. Ein späterer oraler Reexpositionstest mit Chloroquin verursachte eine ähnliche Reaktion.

Nervensystem

Die Inzidenz schwerer neurologischer Ereignisse bei Patienten, die Chloroquin weniger als ein Jahr einnahmen, wird auf eins von 13.600 geschätzt.

Chloroquin kann, besonders in höheren Dosen, eine ausgeprägte Neuromyopathie verursachen, die durch langsam fortschreitende Schwäche mit schleichendem Beginn gekennzeichnet ist. In vielen Fällen betrifft diese Schwäche zunächst die proximalen Beinmuskeln. Eine verringerte Nervenleitgeschwindigkeit und elektromyografische Auffälligkeiten, typisch für neuropathische und myopathische Veränderungen, können gefunden werden. Histologisch zeigt sich eine vakuoläre Myopathie. Neuromyopathie ist eine seltene Nebenwirkung und betrifft üblicherweise Patienten, die 250-750 mg/Tag über längere Zeit einnehmen. Die Symptome können von anderen Manifestationen der Chloroquin-Toxizität begleitet sein. Eine 80-jährige Frau entwickelte Symptome nach 6-monatiger Einnahme von 300 mg/Tag, was erneut zeigt, dass eine Standarddosierung für ältere Menschen zu hoch sein kann.

Über ein spastisches Pyramidenbahnsyndrom der Beine wurde berichtet. Bei kleinen Kindern gehören abnorme Augenbewegungen, Trismus, Torticollis und Torsionsdystonie zu den Ausprägungen eines extrapyramidalen Syndroms.

Chloroquin kann bei Patienten mit Epilepsie Krampfanfälle auslösen. Der Mechanismus ist unklar, könnte aber eine Verringerung inhibitorischer Neurotransmitter und pharmakokinetische Wechselwirkungen umfassen, die die Konzentration von Antikonvulsiva verändern. Tonisch-klonische Krampfanfälle wurden bei vier Patienten berichtet, deren Prophylaxeregime Chloroquin enthielten. Eine antiepileptische Behandlung war erforderlich, um die Anfälle zu kontrollieren. Nach dem Absetzen der Antimalariamittel traten keine weiteren Anfälle auf.

Chloroquin- und Desethylchloroquin-Konzentrationen wurden bei 109 kenianischen Kindern während der ersten 24 Stunden nach der Krankenhausaufnahme wegen zerebraler Malaria untersucht. Von den 109 Kindern hatten 100 vor der Aufnahme Chloroquin erhalten. Die Blutkonzentrationen von Chloroquin und Desethylchloroquin waren bei Kindern mit Krampfanfällen nicht höher als bei jenen ohne, was darauf hindeutet, dass Chloroquin keine wichtige Rolle bei der Entstehung von Krampfanfällen bei Malaria spielt.

Eine 59-jährige Frau erlitt 24 Stunden nach ihrer Rückkehr von einer Vietnamreise einen generalisierten Krampfanfall. Sie hatte in der Vorgeschichte partielle komplexe Anfälle, die mit Carbamazepin kontrolliert wurden, aufgrund eines früher rupturierten zerebralen Aneurysmas. In den vorangegangenen 3 Wochen nahm sie Chloroquin 100 mg/Tag und Proguanil 200 mg/Tag ein. Ein Blutausstrich war negativ auf Malaria. Die Computertomografie (CT) des Gehirns zeigte Veränderungen, die mit der früheren Blutung vereinbar waren. Sie wurde erfolgreich mit Clobazam behandelt, bis die Chemoprophylaxe beendet war; die Dosis wurde nicht angegeben.

Die Wechselwirkung zwischen Chloroquin und Carbamazepin wurde nicht untersucht. Chloroquin sollte Erwachsenen mit Epilepsie in der Vorgeschichte nicht verabreicht werden.

Neuromuskuläre Funktion

Bei Patienten, die Chloroquin einnahmen, wurde über schwere Neuromyopathie berichtet.

Eine durch Chloroquin ausgelöste Neuromyopathie ist eine Komplikation der Chloroquintherapie bei Autoimmunerkrankungen oder bei langfristiger Anwendung zur Malariaprophylaxe.

Sinnesorgane

Psychisch und psychiatrisch

Es wurden viele psychische Veränderungen beschrieben, die Chloroquin zugeschrieben werden, darunter Unruhe, Aggressivität, Verwirrtheit, Persönlichkeitsveränderungen, psychotische Symptome und Depressionen. Auch akute Manien wurden beobachtet. Diese Veränderungen können sich langsam und schleichend entwickeln. Subtile Symptome wie schwankende Beeinträchtigungen von Denken, Gedächtnis und Wahrnehmung können frühe Anzeichen sein, aber auch die einzigen bleiben. Die Symptome können mit der langen Halbwertszeit von Chloroquin und seiner Anreicherung zusammenhängen, die zu hohen Gewebekonzentrationen führt. Chloroquin hemmt außerdem die Aktivität der Glutamatdehydrogenase und kann die Konzentrationen des inhibitorischen Transmitters Gamma-Aminobuttersäure (GABA) senken.

Bei einigen Fällen von Psychosen nach Verabreichung empfohlener Dosen entwickelten sich die Symptome nach einer Gesamtdosis von 1,0-10,5 g; der Beginn der Verhaltensänderungen lag zwischen 2 Stunden und 40 Tagen. Die meisten Fälle traten in der ersten Woche auf und dauerten 2 Tage bis 8 Wochen.

Bei einem gesunden 62-jährigen Mann trat 3 Stunden nach der Einnahme von 300 mg Chloroquin eine vorübergehende globale Amnesie auf. Er erholte sich nach einigen Stunden spontan.

In einem Zentrum wurde innerhalb von 18 Monaten bei vier Kindern über eine toxische Psychose berichtet. Die Kinder zeigten akutes Delir, starke Unruhe, Phasen gesteigerter motorischer Aktivität, sozialen Rückzug und Schlaflosigkeit. Ein Kind schien visuelle Halluzinationen zu haben. In allen Fällen wurde Chloroquin wegen Fiebers intramuskulär verabreicht. Die Dosierungen wurden nicht dokumentiert. Die Kinder normalisierten sich innerhalb von 2 Wochen.

Stoffwechsel

Bei einem 32-jährigen schwarzen sambischen Mann wurde im Zusammenhang mit einer tödlichen Chloroquinvergiftung über Hypoglykämie berichtet. Hypoglykämie wurde auch bei Patienten, besonders bei Kindern, mit zerebraler Malaria beobachtet. Weitere Studien zeigten, dass die Hypoglykämie bei diesen afrikanischen Kindern meist schon vor Beginn der Antimalariabehandlung bestand; in einer Studie aus Gambia trat Hypoglykämie nach Behandlungsbeginn auf, war aber nicht zwingend damit verbunden. Krampfanfälle waren bei hypoglykämischen Kindern häufiger. Diese oft unerkannte Komplikation trägt zur Morbidität und Mortalität bei zerebraler Malaria durch Plasmodium falciparum (P. falciparum) bei. Hypoglykämie kann mit intravenöser Gabe von Dextrose oder Glukose behandelt werden, was zur Vorbeugung von Hirnschäden beitragen kann.

Obwohl Hydroxychloroquin zur Behandlung der Porphyria cutanea tarda eingesetzt wurde, gibt es Berichte darüber, dass es auch eine Verschlechterung der Porphyrie auslösen kann.

Elektrolythaushalt

Schwere Hypokaliämie nach einer einzelnen hohen Chloroquin-Dosis ist dokumentiert, und einige Studien zeigen eine Korrelation zwischen Plasmakaliumkonzentrationen und dem Schweregrad der kardialen Effekte. In einer retrospektiven Studie mit 191 aufeinanderfolgenden Patienten, die eine Chloroquinüberdosierung eingenommen hatten (mittlere Blutchloroquinkonzentration 20 µmol/l; üblicher Zielwert bis zu 6 µmol/l), lag die mittlere Plasmakaliumkonzentration bei 3,0 mmol/l und war bei Verstorbenen signifikant niedriger als bei Überlebenden. Das Plasmakalium variierte direkt mit dem systolischen Blutdruck und invers mit den QRS- und QT-Intervallen. Das Plasmakalium variierte außerdem invers mit dem Blutchloroquinspiegel.

Hämatologie

Chloroquin hemmt die Myelopoese in vitro bei therapeutischen und höheren Konzentrationen. In einem speziellen Test zeigte sich eine kurzzeitige hemmende Wirkung auf die Thrombozytenaggregation bei Chloroquinkonzentrationen von 3,2-32 µg/ml. Diese Effekte haben klinische Relevanz. Chloroquin und verwandte Aminochinoline wurden in antimalarischen Dosen mit Blutdyskrasien in Verbindung gebracht. Leukopenie, Agranulozytose und gelegentlich Thrombozytopenie wurden berichtet. Es gibt Hinweise darauf, dass die Myelosuppression dosisabhängig ist. Das entspricht der Hypothese, dass eine Therapie mit 4-Aminochinolinen eine bereits bestehende zytopeniebedingte Knochenmarksschädigung lediglich verstärkt.

Einige Studien weisen auf hemmende Effekte von Chloroquin auf die Thrombozytenaggregation hin. In einer Untersuchung wurde dies in vitro in einem Medium mit Adenosindiphosphat (ADP), Kollagen und Ristocetin geprüft. Es zeigte sich ein hochsignifikanter Effekt bei Chloroquinkonzentrationen von 3,2-32 µg/ml. Allerdings zeigten die Thrombozyten 2 oder 6 Stunden nach Zugabe von Chloroquin keine signifikanten Unterschiede in der Reaktion auf ADP oder Kollagen im Vergleich zu den Werten vor der Arzneimittelgabe. Die Forscher sahen darin keinen Grund, die Anwendung von Chloroquin zur Malariaprophylaxe bei Patienten mit gestörter Hämostase zu vermeiden.

Mund und Zähne

Eine Pigmentierung des Gaumens kann bei Patienten unter Chloroquin als Teil einer generalisierten Pigmentierung auftreten. Mehrere Patienten mit Chloroquinretinopathie in Accra wurden mit depigmentierten Hautarealen im Gesicht beobachtet. Das kann mit einer gräulichen Pigmentierung der Schleimhaut des harten Gaumens verbunden sein. Zwei solche Fälle werden hier berichtet, um das Krankheitsbild zu veranschaulichen. Gelegentlich wurde auch über Stomatitis mit Schleimhautulzerationen berichtet.

Gastrointestinaltrakt

Magen-Darm-Beschwerden sind bei Patienten, die Chloroquin erhalten, nicht ungewöhnlich, und Durchfall kann auftreten. Veränderungen der Darmmotilität könnten dafür verantwortlich sein; eine intramuskuläre Injektion von Chloroquin verkürzte in fünf Prozent der gemessenen Fälle die oro-fäkale Passagezeit. Eine Überdosierung kann zu Erbrechen führen.

Haut

Nägel

Chloroquin kann das Nagelbett blau-braun verfärben, und der Nagel selbst kann längsgestreift erscheinen und eine blau-graue Fluoreszenz zeigen.

Immunologisch

Eine allergische Kontaktdermatitis, die zu generalisierter Dermatitis und Konjunktivitis führte, gefolgt von schwerem Asthma, trat bei einem 60-jährigen Arbeiter in der Pharmaindustrie nach Exposition gegenüber Hydroxychloroquin auf. Der Epikutantest zeigte eine verzögerte Sensibilisierung gegenüber Hydroxychloroquin. Vergleichbare Tests bei fünf gesunden Freiwilligen waren negativ. Die Reaktionen im Epikutantest waren pustulös, und eine Biopsie wurde als multiforme Kontaktdermatitis interpretiert. Eine bronchiale Exposition gegenüber Hydroxychloroquinstaub führte innerhalb von 20 Stunden zu einer verzögerten bronchialen Obstruktion, die in Fieber und generalisiertes Erythem überging (hämatogene Kontaktdermatitis).

Hautläsionen und verschiedene Arten von Hautausschlägen wurden Chloroquin zugeschrieben, darunter gelegentliche Fälle epidermaler Nekrolyse.

Die häufigste dermatologische Nebenwirkung unter Chloroquin sind Hautbeschwerden, oft als Pruritus bezeichnet. Sie treten bei Menschen mit dunklerer Haut deutlich häufiger auf und werden auf die Bindung von Chloroquin an erhöhte Melaninkonzentrationen in der Haut zurückgeführt. In einer pharmakokinetischen Studie war das Verhältnis der AUC0-48 für Chloroquin und seinen Hauptmetaboliten Desethylchloroquin im Plasma und Urin von 18 Patienten mit chloroquinbedingtem Pruritus signifikant höher als bei 18 Patienten ohne Pruritus. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Unterschiede im Stoffwechsel und höhere Chloroquinkonzentrationen teilweise für den Pruritus verantwortlich sein könnten.

Pruritus beginnt etwa 10 Stunden nach Behandlungsbeginn und erreicht nach etwa 24 Stunden seine maximale Intensität. Diese Zeiten entsprechen den maximalen Serumkonzentrationen von Chloroquin und seinen Metaboliten nach oraler Einnahme. In vielen Fällen ist der Juckreiz auf die Handflächen und Fußsohlen beschränkt. In einer Studie aus Nigeria lag die Inzidenz von Pruritus bei 60-75 %; in 40 % der Fälle wurde der Juckreiz als unerträglich beschrieben, und 30 % verweigerten die weitere Einnahme von Chloroquin. In einer zweiten Studie lag die Inzidenz noch höher. In einer anderen Studie betrug sie 27 %.

Pruritus ist eine Hauptursache für Therapieversagen und könnte erheblich zur Entstehung und Ausbreitung resistenter P. falciparum-Stämme beitragen. Er tritt bei dunkelhäutigen Menschen in Afrika häufiger auf als bei weißhäutigen, was auf die Bindung von Chloroquin an Melanin und damit auf eine rassenspezifische Prädisposition zurückgeführt wird. Berichte aus Amerika liegen nicht vor. Antihistaminika könnten vorbeugend gegen Pruritus wirken. Weitere erwähnte Therapien sind Prednison und Niacin, deren Ergebnisse jedoch nicht überzeugend sind.

Es wurden einige Fälle von Psoriasis oder schwere Exazerbationen kurz nach Behandlungsbeginn berichtet.

Photosensitivität und photoallergische Dermatitis wurden insbesondere bei langfristiger Therapie mit hohen Dosen beobachtet.

Eine blau-schwarze Pigmentierung am Gaumen sowie im Gesicht, prätibial und subungual tritt selten auf, wurde aber mit Retinopathie in Verbindung gebracht. Das Nagelbett kann sich blau-braun verfärben, und der Nagel kann längsgestreift werden und eine blau-graue Fluoreszenz zeigen.

Chloroquin kann Vitiligo verursachen.

Fetale toxische epidermale Nekrolyse wurde im Zusammenhang mit Hydroxychloroquin beschrieben.

Eine 39-jährige Frau mit rheumatoider Arthritis nahm Hydroxychloroquin 200 mg zweimal täglich wegen schmerzhafter Synovitis ein, zusätzlich zu Meloxicam, Co-dydramol und Gaviscon. Sie nahm versehentlich die doppelte verordnete Dosis Hydroxychloroquin ein, setzte die Einnahme aber nach 2 Wochen wegen Übelkeit ab. Am nächsten Tag entwickelte sie ein weitflächiges fleckiges Erythem und wurde 2 Wochen später mit einem klinisch und histologisch bestätigten toxischen epidermalen Nekrolyse-Syndrom aufgenommen. Es kam rasch zum Multiorganversagen; sie verstarb eine Woche später.

Es gibt nur wenige Einzelfallberichte zum Stevens-Johnson-Syndrom im Zusammenhang mit Hydroxychloroquin. Kürzlich wurde bei einem Patienten mit rheumatoider Arthritis ein zeitlicher Zusammenhang mit dem Beginn der Behandlung mit Hydroxychloroquin dokumentiert.

Bei 11 Patienten wurde nach Entfernung eines Farbstoffs (Sunshine Yellow E) aus der Formulierung eine erhöhte Häufigkeit von Hautreaktionen auf Hydroxychloroquin festgestellt; sieben hatten systemischen Lupus erythematodes, zwei diskoiden Lupus und zwei ein lupusähnliches Syndrom. Die Autoren konnten diesen unerwarteten Befund nicht erklären.

Es gab vier Fallberichte über Photosensitivität im Zusammenhang mit Hydroxychloroquin; die geschätzte Inzidenz liegt bei etwa 10 pro 1000 Patientenjahre.

Hydroxychloroquin verursacht Hautreaktionen wie Urtikaria. Es gibt Hinweise darauf, dass Hydroxychloroquin häufiger Hautreaktionen verursacht als Chloroquin.

Sinnesorgane

Augen

Chloroquin und seine Analoga können zwei typische Auswirkungen auf das Auge haben: eine Keratopathie und eine spezifische Retinopathie. Beide treten im Zusammenhang mit einer Langzeitanwendung des Medikaments auf.

Keratopathie

Die durch Chloroquin verursachte Keratopathie ist auf das Hornhautepithel beschränkt, in dem sich hohe Konzentrationen des Medikaments leicht nachweisen lassen. In der Spaltlampenuntersuchung zeigt sich eine Reihe punktförmiger Trübungen, die diffus über die Hornhaut verteilt sind. Manchmal erscheinen sie als Linien knapp unterhalb der Hornhautmitte; außerdem können dickere gelbe Linien im Stroma sichtbar sein. Die Keratopathie verursacht oft keine Beschwerden, und weniger als 50 % der Patienten berichten über Symptome. Am häufigsten werden Halos um Lichtquellen und Lichtempfindlichkeit beschrieben. Die Keratopathie kann nach 1-2 Monaten Behandlung auftreten; Dosierungen unter 250 mg/Tag verursachen sie in der Regel nicht. Auch Staubexposition kann zu ähnlichen Veränderungen führen. Die Inzidenz ist hoch und liegt bei 30-70 % der Patienten, die mit höheren Chloroquin-Dosen behandelt werden. Der Befund bildet sich nach dem Absetzen normalerweise zurück und bedroht das Sehvermögen nicht. Zwischen Chloroquin und Hydroxychloroquin gibt es Unterschiede in der Häufigkeit. In einer Umfrage unter 1500 Patienten zeigten 95 % der Patienten, die Chloroquin einnahmen, Ablagerungen des Medikaments in der Hornhaut, während unter Hydroxychloroquin weniger als 10 % Hornhautveränderungen aufwiesen.

Retinopathie

Die Retinopathie, die bei längerem Gebrauch von Chloroquin oder verwandten Medikamenten auftreten kann, ist eine deutlich schwerwiegendere Nebenwirkung und kann zu irreversiblen Netzhautschäden und Sehverlust führen. Es lässt sich jedoch nicht vorhersagen, bei welchen Patienten und in welchem Umfang eine frühe Retinopathie bis zur Erblindung fortschreitet. Typisch ist das Bild eines "Bull's Eye" (Zielscheibe): ein intakter Foveabereich, umgeben von einem depigmentierten Ring, wobei die gesamte Läsion von einem verstreuten hyperpigmentierten Bereich umgeben ist. In diesem Stadium sind die Netzhautgefäße verengt, es finden sich Veränderungen im peripheren retinalen Pigmentepithel, und die Papille ist atrophisch. In frühen Stadien zeigen sich Veränderungen im makulären retinalen Pigmentepithel.

Das Bild ist jedoch nicht immer eindeutig, und periphere Netzhautveränderungen können das erste Zeichen sein. Ein weiteres Zeichen kann ein einseitiges paramakuläres Netzhautödem sein. Makuläre Veränderungen und das "Bull's Eye" werden gelegentlich auch bei Patienten gesehen, die nie mit Chloroquin oder verwandten Arzneimitteln behandelt wurden. Eine Retinopathie kann schon nach weniger als 10 Jahren Chloroquin-Chemoprophylaxe gegen Malaria auftreten; die niedrigste berichtete Gesamtdosis lag bei 110 g. Ein Fall von Hydroxychloroquin-induzierter Retinopathie bei einer 45-jährigen Frau mit systemischem Lupus erythematodes zeigte, dass Makulopathien auch mit anderen 4-Aminochinolinen verbunden sein können.

Die funktionellen Defekte sind vielfältig: Leseschwierigkeiten, Skotome, gestörtes Farbsehen, Lichtempfindlichkeit, Lichtblitze und eine verringerte Sehschärfe. Die Symptome korrelieren nicht mit den Netzhautveränderungen. Wenn die Sehschärfe bereits beeinträchtigt ist, sind irreversible Veränderungen schon eingetreten.

Tests der Sehschärfe, des zentralen Gesichtsfelds (mit oder ohne Rotziel), der Kontrastempfindlichkeit, der Dunkeladaptation und des Farbsehens liefern keine frühen Hinweise auf eine Chloroquin-Retinopathie. Eine sorgfältige ophthalmoskopische Untersuchung der Makula kann ein empfindlicher Hinweis sein, solange die Sehschärfe erhalten bleibt. Aufwendigere Untersuchungen wie die Bestimmung der kritischen Flimmerfrequenz und der Amsler-Gitter-Test (zum Nachweis kleiner peripherer Skotome) können hilfreich sein. Wichtig ist, wenn möglich die Ergebnisse einer vor Behandlungsbeginn durchgeführten augenärztlichen Untersuchung nach Pupillenerweiterung zu dokumentieren, damit altersbedingte degenerative Veränderungen nicht mit durch Chloroquin verursachten Auffälligkeiten verwechselt werden.

Obwohl die Retinopathie seit vielen Jahren bekannt ist, bleibt unklar, warum manche Patienten diese Veränderungen entwickeln und andere nicht. Es besteht ein klarer Zusammenhang mit der Tagesdosis: Retinopathie wird selten bei Tagesdosen unter 250 mg Chloroquin oder 400 mg Hydroxychloroquin beobachtet; die Tagesdosis scheint wichtiger zu sein als die Gesamtdosis.

Dennoch wurden Fälle von Retinopathie auch nach kleinen Dosen über relativ kurze Zeiträume beschrieben, während bei vielen anderen Patienten eine Langzeitbehandlung und Gesamtdosen von 1 Kilogramm oder mehr ohne makuläre Veränderungen angewendet wurden. In den veröffentlichten Fallberichten fehlen meist Angaben zu früheren oder gleichzeitig verabreichten Behandlungen.

Mehr Fälle treten bei älteren Menschen auf. Patienten mit Lupus erythematodes sind anfälliger als Patienten mit rheumatoider Arthritis. Eine Nephropathie erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Retinopathie ebenso wie die gleichzeitige Einnahme von Probenecid. Auch Lichteinwirkung könnte eine Rolle spielen, da Licht das Risiko einer Retinopathie verstärkt. Die retinopathischen Veränderungen hängen wahrscheinlich mit der Fähigkeit des melaninhaltigen Epithels zusammen, Substanzen zu konzentrieren. Chloroquin hemmt die Einlagerung von Aminosäuren in das retinale Pigmentepithel.

Über die Entwicklung einer Retinopathie nach Absetzen der Behandlung ist wenig bekannt. Netzhautveränderungen im Frühstadium sind wahrscheinlich reversibel, wenn das Medikament abgesetzt wird, und das Fortschreiten einer schweren Makulopathie bis zur Erblindung scheint seltener zu sein als befürchtet. Bei 1650 Patienten mit 6/6 Sehschärfe und relativen Skotomen kam es nach dem Absetzen zu keiner weiteren Verschlechterung, aber 63 % der Patienten mit absoluten Skotomen verloren über einen mittleren Zeitraum von 6 Jahren weiterhin Sehvermögen.

Das spricht dafür, dass ein frühzeitiges Absetzen von Chloroquin das Fortschreiten der Erkrankung stoppt.

Drei Patienten mit Chloroquin-Retinopathie wurden mittels multifokaler Elektroretinographie untersucht. Alle drei hatten Chloroquin wegen rheumatologischer Erkrankungen eingenommen und zeigten elektroretinographische Veränderungen, die empfindlicher waren als in der Ganzfeld-Elektroretinographie. Möglicherweise ist die multifokale Elektroretinographie eine nützliche Methode zur Beurteilung von Verdachtsfällen mit subtiler Chloroquin-Retinopathie.

Die Notwendigkeit routinemäßiger augenärztlicher Untersuchungen bei allen Chloroquin-Patienten wird weiterhin diskutiert, wobei das Kosten-Nutzen-Verhältnis eine wichtige Rolle spielt. Nach der aktuellen Expertenmeinung ist bei Dosierungen von nicht mehr als 6,5 mg/kg/Tag Hydroxychloroquin, über nicht länger als 10 Jahre, und bei regelmäßiger Kontrolle der Nieren- und Leberfunktion das Risiko einer Netzhautschädigung vernachlässigbar, sodass keine augenärztliche Nachsorge erforderlich ist. Patienten, die Chloroquin oder höhere Dosen von Hydroxychloroquin einnehmen, sollten jedoch überwacht werden.

Weitere unerwünschte Wirkungen am Auge

Rhegmatogene Netzhautablösung und bitemporale Hemianopsie wurden beide im Zusammenhang mit einer Chloroquin-Retinopathie beobachtet. Ein beidseitiges Papillenödem trat bei einer Frau auf, die Chloroquin 200 mg/Tag über 2,5 Monate einnahm. Auch Diplopie und Akkommodationsstörungen (gekennzeichnet durch Schwierigkeiten, schnell von Nah- auf Fernsicht und umgekehrt zu fokussieren) betreffen einen kleineren Teil der Patienten.

Ohren

Ototoxizität wurde im Laufe der Jahre gelegentlich erwähnt; Tinnitus und Taubheit können bei hohen Dosen auftreten. Nach Injektion von Chloroquinphosphat wurden Symptome wie in einem Fall von cochleovestibulärer Dysfunktion bei einem Kind beschrieben. Es gibt jedoch keine ausreichenden Belege dafür, Ototoxizität beim Menschen auf Chloroquin zurückzuführen, außer als seltenes individuelles Phänomen. Bei Meerschweinchen, denen Chloroquin 25 mg/kg/Tag intraperitoneal verabreicht wurde, war Ototoxizität eines der ersten Anzeichen einer Vergiftung.

Ein einseitiger sensorineuraler Hörverlust trat bei einem 7-jährigen Mädchen mit idiopathischer pulmonaler Hämosiderose auf, nachdem sie 2 Jahre lang Hydroxychloroquin 100 mg zweimal täglich eingenommen hatte.

Geschmack

Störungen des Geschmacks- und Geruchssinns wurden Chloroquin zugeschrieben.

Nebenwirkungen

Chloroquin wird schnell und nahezu vollständig aus dem Darm aufgenommen; die maximalen Serumkonzentrationen werden nach 1-6 Stunden, im Durchschnitt nach 3 Stunden, erreicht. Es verteilt sich weit im Körper und wird anschließend umverteilt. Es wird langsam durch Deethylierung von Seitenketten metabolisiert. Die Halbwertszeit beträgt 30-60 Tage. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Nieren. Mangelernährung kann die Stoffwechselrate verlangsamen.

Vergleichsstudien

Amodiaquin und Chloroquin wurden in einer offenen, randomisierten Studie bei unkomplizierter Falciparum-Malaria bei nigerianischen Kindern verglichen. Die Dosen betrugen Amodiaquin 10 mg/kg/Tag über 3 Tage und Chloroquin 10 mg/kg/Tag über 3 Tage. Nach 28 Tagen war die Heilungsrate unter Amodiaquin signifikant höher als unter Chloroquin (95 % gegenüber 58 %). Die Nebenwirkungsraten, meist Juckreiz (10 %) und Magen-Darm-Beschwerden (3 %), waren in beiden Gruppen ähnlich. Kreuzresistenzen zwischen den beiden Aminochinolinen sind häufig, und hinsichtlich der Toxizität von Amodiaquin bei wiederholter Anwendung bestehen Bedenken.

Allgemeine Nebenwirkungen

Bei den für die Malariaprophylaxe und Standardtherapie verwendeten Chloroquin-Dosen gibt es relativ wenige Nebenwirkungen. Die Anwendung höherer als der empfohlenen Dosen, etwa wegen Resistenzproblemen, kann jedoch Probleme verursachen. Säuglinge sind besonders leicht überdosiert. In der klinischen Praxis, bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis und Lupus erythematodes, werden oft größere Dosen über lange Zeiträume gegeben, wobei die Nebenwirkungsrate hoch ist. Neuromyopathie, Neuritis, Myopathie und kardiale Myopathie können schwerwiegende Probleme verursachen. Retinopathie kann zur Erblindung führen. Chloroquin hat eine lange Halbwertszeit und reichert sich im Gewebe an, einschließlich des Gehirns. Konzentrationen im Gehirn können den psychischen Zustand und psychotische Syndrome beeinflussen. Chloroquin beeinflusst verschiedene Enzyme, darunter die Alkoholdehydrogenase, und blockiert die Sulfhydryl-Disulfid-Austauschreaktion. Allergische Reaktionen beschränken sich meist auf Exantheme und Juckreiz.

Langzeitwirkungen

Medikamententoleranz

Chloroquin-resistente Falciparum-Malaria wurde erstmals 1960 berichtet. Seit 1996 ist Chloroquin-Resistenz weltweit verbreitet, und in vielen Regionen besteht Mehrfachresistenz. Die vorbeugende Einnahme von Arzneimitteln wie Chloroquin, Primaquin und Pyrimethamin sowie die Anwendung verschiedener Sulfonamid-Mischungen und Kombinationen von Sulfonamiden mit Trimethoprim haben zunehmend an Wirksamkeit verloren. Heute, kaum ein halbes Jahrhundert nach den therapeutischen Durchbrüchen, ist Chininhydrochlorid erneut eines der wertvollsten Mittel in der Malariatherapie, und es besteht dringender Bedarf an weiteren wirksamen Arzneimitteln.

Neben der gut bekannten Resistenzentwicklung von P. falciparum gegen Chloroquin ist inzwischen auch das Auftreten Chloroquin-resistenter Plasmodium-vivax-Stämme eindeutig belegt. Eine erhöhte Häufigkeit zerebraler Malaria scheint mit dem zunehmenden Auftreten Chloroquin-resistenter Stämme in frankophonen afrikanischen Ländern zusammenzuhängen.

Folgeeffekte der zweiten Generation

Schwangerschaft

Chloroquin beeinflusst die Desoxyribonukleinsäure (DNA) und passiert bei Tieren die Plazenta. Im Allgemeinen wird bei der Anwendung von Chloroquin und verwandten Verbindungen während der Schwangerschaft Vorsicht empfohlen; abgesehen von einem möglicherweise zufälligen Einzelfall wurden jedoch keine Komplikationen für Mutter oder Kind im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Chloroquin während der Schwangerschaft berichtet.

Eine Beobachtungsstudie in einem ländlichen Krankenhaus in Ghana mit 2083 schwangeren Frauen und 3084 historischen Kontrollpersonen zeigte unter einer Chloroquin-Chemoprophylaxe (300 mg/Woche) keine schwerwiegenden Nebenwirkungen, jedoch eine hohe Rate an Juckreiz. Es zeigte sich ein Rückgang der Anämie in der Schwangerschaft, jedoch keine Zunahme der perinatalen Mortalität. Auch das Geburtsgewicht der Kinder von mit Chloroquin behandelten Müttern war nicht erhöht, wobei dieser Befund nur im Vergleich zu historischen Kontrollpersonen erhoben wurde.

Empfindlichkeitsfaktoren

Genetische Faktoren

Mutationen im ABCR-Gen (ein photorezeptorspezifisches Adenosin- und Adenosintriphosphat-bindendes Kassetten-Transportergen) sind mit der Stargardt-Krankheit assoziiert, die einige Merkmale der durch Chloroquin verursachten Retinopathie aufweist. In einer Fall-Kontroll-Studie mit acht Fällen von Chloroquin-induzierter Retinopathie wiesen fünf der acht Fälle Missense-Mutationen im ABCR-Gen auf, von denen zwei mit der Stargardt-Krankheit verknüpft sind. Möglicherweise prädisponieren Polymorphismen im ABCR-Gen für eine Chloroquin-induzierte Retinopathie.

Alter

Kleine Kinder galten bisher meist als relativ empfindlicher gegenüber Überdosierungseffekten, aber Berechnungen auf Basis von mg/kg Körpergewicht zeigen, dass Erwachsene tatsächlich ebenso empfindlich sind. Kleine Kinder scheinen allerdings anfälliger für Reizungen der Magenschleimhaut zu sein. Patienten mit einer Vorgeschichte von Manie oder Epilepsie sollten bei der Einnahme von Chloroquin vorsichtig sein. Die hypoxämischen Effekte von Chloroquin, die auf kardiale und respiratorische Toxizität zurückzuführen sind, stellen bei Neugeborenen ein besonderes Problem dar, da sich eine bestehende Malariainfektion klinisch möglicherweise erst Monate nach der Geburt zeigt.

Im Vergleich zu Erwachsenen ist die Mortalität bei Kindern nach akuter Chloroquin-Vergiftung extrem hoch. Obwohl das klinische Bild meist dem bei Erwachsenen ähnelt (Apnoe, Krampfanfälle, kardiale Dysrhythmien), war bereits eine einzelne Tablette mit 300 mg Chloroquin für ein 12 Monate altes Mädchen tödlich.

Weitere patientenbezogene Merkmale

Hautreaktionen auf Hydroxychloroquin treten häufiger bei Patienten mit Dermatomyositis als bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes auf, wie eine retrospektive Fall-Kontroll-Studie mit Alters-, Geschlechts- und Rassen-Matching bei 78 Patienten gezeigt hat. Zwölf von 39 Patienten mit Dermatomyositis entwickelten eine Hautreaktion auf Hydroxychloroquin, verglichen mit nur einem von 39 Patienten mit Lupus erythematodes.

Arzneimittel-Interaktionen

Amlodipin

Ein Synkopenereignis wurde bei einem 48-jährigen Mann mit Hypertonie beobachtet, der Chloroquin-Sulfat oral einnahm (insgesamt 600 mg Base) und gleichzeitig Amlodipin 5 mg/Tag erhielt. Chloroquin und Amlodipin bewirken beide Vasodilatation, möglicherweise durch Freisetzung von Stickstoffmonoxid, und die Synkope war wahrscheinlich auf einen synergistischen Mechanismus zurückzuführen. Malaria selbst kann orthostatische Reaktionen hervorrufen, was erklären könnte, warum Synkopen nicht als Nebenwirkung von Chloroquin berichtet werden. Bei diesem Patienten war Malaria jedoch ausgeschlossen.

Antibiotika

Studien mit Chloroquin in Kombination mit Antibiotika zeigten einen antagonistischen Effekt mit Penicillin, aber einen synergistischen Effekt mit Chlortetracyclin. Urintests nach Einzeldosen von Ampicillin 1 g und Chloroquin 1 g zeigten eine signifikante Verminderung der systemischen Verfügbarkeit von Ampicillin.

Chlorphenamin

Chlorphenamin verstärkt die Wirksamkeit von Chloroquin bei akuter unkomplizierter Falciparum-Malaria, aber die Pharmakokinetik von Chloroquin unter diesen Umständen ist unvorhersagbar. Kindern in Nigeria mit Parasitemie wurden 25 mg/kg Chloroquin über 3 Tage oral in Kombination mit Chlorphenamin verabreicht. Die maximale Ganzblutkonzentration von Chloroquin war erhöht, und die Zeit bis zum Erreichen des Maximums verkürzt. In kleinen Studien schien es unter dieser Kombination zu einer Verlängerung des QT-Intervalls zu kommen, jedoch weniger als unter Halofantrin. In anderen Studien verstärkte die Zugabe von Chlorphenamin zu Chloroquin die kardialen Effekte von Chloroquin jedoch nicht.

Ciclosporin

Chloroquin kann die Ciclosporin-Blutspiegel erhöhen.

Cimetidin

Cimetidin erhöhte in vitro die Empfindlichkeit von P. falciparum gegenüber Chloroquin bei 60 % der Isolate.

Digoxin

Die pharmakokinetische Interaktion von Chinidin mit Digoxin tritt auch mit Chinin und Hydroxychloroquin auf.

Fansidar (Sulfadoxin + Pyrimethamin)

Die kombinierte Anwendung von Fansidar (Sulfadoxin + Pyrimethamin) und Chloroquin wurde mit schwereren Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. In neueren Studien wurde allerdings kein erhöhtes Risiko berichtet.

Halofantrin

Es besteht ein erhöhtes Risiko für Dysrhythmien, einschließlich Torsade de Pointes, wenn Halofantrin mit Chininhydrochlorid/Chinidin oder Chloroquin zusammen mit anderen QT-verlängernden Arzneimitteln kombiniert wird.

Insulin

Es kann eine Interaktion zwischen Chloroquin und Insulin bestehen. Eine orale Glukosebelastung, die gesunden Probanden und Patienten mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus vor und während einer kurzen Behandlung mit Chloroquin gegeben wurde, zeigte in der Kontrollgruppe eine kleine, aber signifikante Senkung des Nüchternblutzuckers und bei den Patienten eine Verbesserung der Glukosetoleranz. Die Reaktion scheint eher auf einen verminderten Insulinabbau als auf eine erhöhte Pankreasausschüttung zurückzugehen.

Chinin

Chloroquin antagonisiert die Wirkung von Chinin gegen P. falciparum in vivo. In einer Studie an Kindern mit zerebraler Malaria in Malawi, die mit Chinin behandelt wurden, konnte dieser Antagonismus jedoch nicht nachgewiesen werden. Es gab keinen Unterschied beim Überleben und bei der Erholungsrate zwischen Patienten, die zusätzlich Chloroquin erhielten, und solchen, die dies nicht taten.

Thyroxin

Beim selben Patienten kam es zweimal nach mehreren Wochen Malariaprophylaxe mit Chloroquin und Proguanil zu einer deutlich erhöhten Serumkonzentration des schilddrüsenstimulierenden Hormons (TSH), wobei der wahrscheinliche Mechanismus eine Enzyminduktion und ein gesteigerter Abbau von Thyroxin ist.

Impfstoffe

Chloroquin 300 mg/Woche beeinträchtigte die Antikörperantwort auf einen gleichzeitig verabreichten Tollwutimpfstoff aus humanen diploiden Zellen. Der mittlere Tollwut-neutralisierende Antikörpertiter war an jedem Testtag signifikant vermindert. Retrospektive Studien zur Reaktion auf Pneumokokken-Polysaccharid bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes, die Chloroquin oder Hydroxychloroquin einnahmen, sowie zur Reaktion auf die Tetanus-Masern-Meningokokken-Impfung in einer malariaendemischen Region Nigerias zeigten jedoch keinen Einfluss auf die Antikörperproduktion. Es wurde allerdings darauf hingewiesen, dass der veränderte Immunstatus von Patienten mit systemischem Lupus erythematodes den Vergleich mit jungen, gesunden Erwachsenen, die einen Tollwutimpfstoff erhalten, erschwert. Auch Krankheit und Ernährungszustand könnten die Ergebnisse der nigerianischen Studie beeinflusst haben.

Verapamil

Verapamil hob eine bestehende in vitro erhöhte Resistenz gegen Chloroquin vollständig auf und senkte sie unter den Grenzwert von 70 nmol/l.

Rauchen

Antimalariamittel wie Chloroquin, Hydroxychloroquin oder Chinacrin wurden 36 Patienten mit kutanem Lupus verabreicht, darunter 17 Raucher und 19 Nichtraucher. Die mediane Zahl der gerauchten Zigaretten betrug ein Päckchen pro Tag bei einer mittleren Rauchdauer von 12,5 Jahren. Dabei zeigte sich eine verminderte Wirksamkeit der antimalarischen Therapie bei Rauchern. Patienten mit kutanem Lupus sollte daher zum Rauchstopp geraten werden. Bei Rauchern mit refraktärem kutanem Lupus kann erwogen werden, die Dosis der Antimalariamittel zu erhöhen, bevor eine zytotoxische Therapie eingeleitet wird.