Lamisil (Terbinafin)

Terbinafin ist ein systemisch angewendetes (orales) Allylamin-Antimykotikum. Es hemmt die Squalenepoxidase und dadurch die Ergosterol-Synthese. Gleichzeitig reichert sich Squalen in der Pilzzelle an, was zum Absterben der Pilzzelle führt. Terbinafin (Lamisil) 250 mg Tabletten sind zur Behandlung von Onychomykose an Finger- oder Zehennägeln indiziert, die durch Dermatophyten verursacht wird.

Terbinafin (Lamisil) 250 mg Tabletten sind ein synthetisches Allylamin-Antimykotikum und strukturell Naftifin ähnlich.

Terbinafin (Lamisil) 250 mg Tabletten werden gut resorbiert (>70%), die Bioverfügbarkeit liegt aufgrund des First-Pass-Metabolismus jedoch nur bei etwa 40 %. Im Plasma ist Terbinafin zu mehr als 99 % an Plasmaproteine gebunden. Die effektive Halbwertszeit beträgt etwa 36 Stunden; eine terminale Halbwertszeit von 200 bis 400 Stunden kann die langsame Elimination aus Geweben wie Haut und Fettgewebe widerspiegeln. Terbinafin verteilt sich in Sebum und Haut.

LAMISIL Tabletten sind bei Patienten mit chronischer oder aktiver Lebererkrankung kontraindiziert. Die Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤ 50 mL/min) wurde nicht ausreichend untersucht. Rifampicin erhöht die Clearance von Terbinafin, Cimetidin verringert sie. Das Arzneimittel wird im Allgemeinen gut vertragen; selten können jedoch schwere Nebenwirkungen wie Hepatotoxizität, schwere Neutropenie, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und andere schwere Hautreaktionen auftreten.

Die verfügbaren Daten beim Menschen reichen nicht aus, um ein arzneimittelbedingtes Risiko in der Schwangerschaft zu beurteilen. Da die Behandlung einer Onychomykose in der Regel verschoben werden kann, sollte die Anwendung in der Schwangerschaft mit medizinischem Fachpersonal besprochen werden. In Deutschland geschieht das typischerweise im Gespräch mit einem Dermatologen oder dem behandelnden Arzt, um zu entscheiden, ob die Behandlung bis nach der Schwangerschaft verschoben werden sollte.

Terbinafin (Lamisil) 250 mg wird als 1 Tablette mit 250 mg einmal täglich eingenommen. Onychomykose der Fingernägel: 6 Wochen. Onychomykose der Zehennägel: 12 Wochen. Der beste klinische Effekt zeigt sich meist erst mehrere Monate nach dem mykologischen Nachweis der Heilung und nach Ende der Behandlung, weil der gesunde Nagel erst nachwachsen muss. In Deutschland sind orale Terbinafin-Tabletten zur Behandlung der Onychomykose zugelassen; bei anderen Pilzinfektionen kann die Anwendung off-label erfolgen.

Terbinafinhydrochlorid: Anwendungsgebiete

Onychomykose

Terbinafin wird oral zur Behandlung von dermatophytischen Infektionen der Finger- oder Zehennägel (Onychomykose, Tinea unguium) angewendet, die durch empfindliche Pilze verursacht werden. Vor der Behandlung mit oralem Terbinafin sollten geeignete Nagelproben für mikrobiologische Untersuchungen entnommen werden, zum Beispiel für ein Kaliumhydroxid- (KOH-) Präparat, eine Pilzkultur oder eine Nagelbiopsie, um die Diagnose der Onychomykose zu bestätigen. Der optimale klinische Effekt von Terbinafin bei Onychomykose wird oft erst mehrere Monate nach dem mykologischen Nachweis der Heilung und nach Abschluss der Behandlung erreicht, da in dieser Zeit gesunder Nagel nachwächst.

Da Terbinafin stark lipophil und keratophil ist, verteilt sich das Arzneimittel in hohen Konzentrationen in die Hornschicht, das Sebum, die Haare sowie in Nagelmatrix, Nagelbett und Nagelplatte und verbleibt dort noch mehrere Wochen bis Monate nach dem Absetzen. Infektionen der Zehennägel erfordern in der Regel eine längere Behandlung mit Terbinafin als Infektionen der Fingernägel.

Die Wirksamkeit von Terbinafin wurde in unkontrollierten Studien sowie in placebokontrollierten oder aktiv kontrollierten Vergleichsstudien bei Patienten mit Onychomykose der Zehen- oder Fingernägel gezeigt. In diesen Studien wurden die Patienten nach mykologischer Heilung (negativer Pilznachweis in Läsionsabschabungen im Kaliumhydroxid-Präparat und negative Kultur aus Läsionsabschabungen), wirksamer Behandlung (mykologische Heilung und kein Nagelbefall oder mehr als 5 mm gesundes neues Nagelwachstum) oder mykologischer und klinischer Heilung (kein Nagelbefall) beurteilt. Terbinafin erwies sich sowohl in vitro als auch bei klinischen Nagelinfektionen gegen die meisten Stämme von Trichophyton rubrum und T. mentagrophytes als wirksam. Obwohl Terbinafin in vitro gegen die meisten Stämme von Epidermophyton floccosum, Candida albicans und Scopulariopsis brevicaulis aktiv ist, muss die Wirksamkeit bei der Behandlung von Onychomykosen, die durch diese Erreger verursacht werden, in kontrollierten klinischen Studien noch bestätigt werden.

In Studien zur Onychomykose der Zehennägel war eine 12-wöchige orale Therapie mit Terbinafin 250 mg täglich wirksamer als Placebo oder Itraconazol 200 mg täglich, und eine 16-wöchige orale Therapie mit Terbinafin in dieser Dosierung war wirksamer als eine bis zu 52 Wochen dauernde orale Behandlung mit Griseofulvin 500 mg täglich. In diesen Studien erreichten 70-88 % der Patienten eine mykologische Heilung, 59 % eine wirksame Behandlung und 38-57 % eine mykologische und klinische Heilung, beurteilt 36-48 Wochen nach Abschluss der Terbinafintherapie; die klinische Rückfallrate lag bei etwa 15 % bei Patienten, die frühestens 6 Monate nach klinischer Heilung und mindestens 1 Jahr nach Abschluss der Terbinafintherapie beurteilt wurden.

In einer Studie, in der 4 Monate kontinuierliche orale Terbinafin-Gabe (250 mg täglich) oder intermittierende Gabe (500 mg täglich für 1 Woche pro Monat) mit intermittierender oraler Itraconazol-Gabe (400 mg täglich für 1 Woche pro Monat) verglichen wurden, zeigte sich ein Trend zugunsten der kontinuierlichen Terbinafintherapie. Statistisch signifikante Unterschiede bei den Heilungsraten zwischen den Behandlungsregimen wurden jedoch nicht beobachtet. In einer Studie zur Behandlungsdauer mit 6, 12 und 24 Wochen Terbinafintherapie bei Patienten mit Zehennagelinfektionen waren die mykologischen Heilungsraten bei den 12- und 24-wöchigen Behandlungsschemata deutlich höher als nach 6 Wochen, wobei das 24-wöchige Schema nicht wesentlich wirksamer war als das 12-wöchige. Einige Patienten, die auf eine erste 12-wöchige Behandlung mit Terbinafin nicht ansprechen, können jedoch auf einen zweiten Behandlungszyklus ansprechen.

In Studien zu Fingernagelinfektionen erreichten 75 % der Patienten eine wirksame Behandlung, und 59-90 % erreichten eine mykologische und klinische Heilung, beurteilt 18-42 Wochen nach Abschluss einer 6-wöchigen Behandlung mit oralem Terbinafin 250 mg täglich. Eine Verlängerung der Therapiedauer auf 12 Wochen verbessert die Ansprechrate bei Fingernagelinfektionen nicht wesentlich. In einer Studie mit Patienten, die bei Fingernagelonychomykose 2 oder 4 Wochen lang oral Terbinafin 250 mg täglich erhielten, zeigten 65 % der Patienten 6 Monate nach Therapieende eine mykologische und klinische Heilung; in der 2-Wochen-Gruppe lag die Heilungsrate bei 45 %.

Selten wurde jedoch schweres Leberversagen berichtet, manchmal mit Todesfolge oder der Notwendigkeit einer Lebertransplantation, bei Patienten mit oder ohne vorbestehende Lebererkrankung, die Terbinafin zur Behandlung der Onychomykose erhielten. Vor Beginn einer oralen Behandlung mit Terbinafin sollte abgeklärt werden, ob eine Lebererkrankung vorliegt; außerdem wird bei allen Patienten eine Bestimmung der Serumspiegel von ALT (GPT) und AST (GOT) vor Behandlungsbeginn empfohlen.

Terbinafin sollte abgesetzt werden, wenn während der Behandlung biochemische oder klinische Anzeichen einer Leberschädigung auftreten. Patienten sollten angewiesen werden, Anzeichen oder Symptome einer Leberfunktionsstörung wie anhaltende Übelkeit, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Erbrechen, Schmerzen im rechten Oberbauch, Gelbsucht, dunklen Urin oder hellen Stuhl sofort zu melden. Patienten mit diesen Symptomen sollten Terbinafin absetzen und ihre Leberfunktion umgehend überprüfen lassen.

Andere Anwendungen

In Deutschland sind Terbinafin-Tabletten zur Behandlung der Onychomykose zugelassen; bei anderen Pilzinfektionen kann die Anwendung off-label erfolgen und sollte durch medizinisches Fachpersonal begleitet werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von LAMISIL Tabletten bei Kindern und Jugendlichen ist nicht nachgewiesen.

Terbinafin: Organe und Systeme

Sinnesorgane

Geschmacksstörungen sind eine seltene Nebenwirkung von Terbinafin. Sie sind meist reversibel; die mittlere Erholungszeit beträgt 42 Tage. Es wurden jedoch auch länger anhaltende oder anhaltende Geschmacksstörungen berichtet.

Hämatologisch

Über Panzytopenie wurde berichtet.

Leukozyten

Neutropenie wurde bei Patienten unter Behandlung mit Terbinafin dokumentiert.

• Eine 55-jährige Frau, die Terbinafin und Paroxetin einnahm, stellte sich mit Fieber, Durchfall und Erbrechen vor. Eine Knochenmarkbiopsie zeigte insgesamt eine verminderte Zellzahl; das Aspirat ergab eine ausgeprägte Verschiebung zugunsten unreifer myeloischer Zellen, passend zu einem Reifungsarrest. Die Behandlung bestand aus dem Absetzen aller ambulant eingenommenen Medikamente, Flüssigkeitsgabe, intravenösen Flüssigkeiten, Breitbandantibiotika und G-CSF 5 μg/kg für 5 Tage. Reife Granulozyten erschienen am fünften Tag im peripheren Blut, und die Patientin wurde am siebten Tag mit einer absoluten Neutrophilenzahl von 6,2 x 10⁹/L entlassen. Paroxetin wurde nach der Krankenhausentlassung über 6 Monate ohne hämatologische Toxizität weiter eingenommen.
• Ein 60-jähriger Mann stellte sich nach einer 6-wöchigen Behandlung mit Terbinafin 250 mg mit Fieber, oraler Mukositis, Pedal-Cellulitis und Bakteriämie vor. Gleichzeitig nahm er Yohimbin wegen Impotenz ein. Die Knochenmarkuntersuchung zeigte ein hypozelluläres Mark mit myeloischem Reifungsstopp. Die Behandlung mit Absetzen der ambulanten Medikamente, Breitbandantibiotika, Flüssigkeitsgabe und G-CSF war letztlich erfolgreich. Yohimbin wurde später ohne Nebenwirkungen wieder aufgenommen.
• Ein 42-jähriger Mann stellte sich mit Fieber und Granulozytopenie (absolute Neutrophilenzahl: 340 x 10⁶/L; Temperatur: 39,5°C) nach einer 30-tägigen Behandlung mit oralem Terbinafin 250 mg/Tag bei vermuteter Onychomykose vor. Die Granulozytenzahl erholte sich rasch nach dem Absetzen des Arzneimittels und der Gabe von G-CSF für 2 Tage.
• Ein Fall von Agranulozytose trat bei einem 15-Jährigen auf, der Terbinafin 250 mg/Tag gegen Zehennagelonychomykose und Tinea pedis einnahm. Diese Nebenwirkung trat 4 Wochen nach Therapiebeginn auf und verschwand innerhalb einer Woche nach dem Absetzen von Terbinafin.

Thrombozyten

Thrombozytopenie wurde Terbinafin zugeschrieben.

• Eine 25-jährige Jemenitin mit familiär-ethnischer Leukopenie entwickelte nach 4-wöchiger Einnahme von Terbinafin 250 mg eine Thrombozytopenie mit Nasenbluten. Die Thrombozytenzahl stieg nach dem Absetzen des Medikaments von einem Tiefstwert von 63 x 10⁹/L auf 314 x 10⁹/L.
• Eine 53-jährige Frau entwickelte nach 6-wöchiger Behandlung mit Terbinafin (250 mg/Tag) wegen Onychomykose eine schwere Thrombozytopenie. Im Knochenmarkaspirat zeigte sich ein normozelluläres Mark. Sie erhielt eine Thrombozytentransfusion und erholte sich nach einer kurzen Behandlung mit Prednisolon.

Mund

• Ein 38-jähriger Mann stellte sich 15 Tage nach Beginn der oralen Einnahme von Terbinafin gegen Tinea cruris mit einer akuten rechtsseitigen Mittelohrentzündung und einer schmerzlosen beidseitigen Vergrößerung der Ohrspeicheldrüsen vor. Er setzte Terbinafin ab; 12 Tage später war die Schwellung deutlich zurückgegangen und nach 4 Wochen vollständig verschwunden.

Leber

Leichte Auffälligkeiten in den Leberfunktionstests wurden bei Patienten unter oraler Behandlung mit Terbinafin berichtet. Terbinafin kann Hepatitis verursachen, und seltene Fälle von Leberversagen sind dokumentiert.

Haut

Bei Patienten unter Terbinafin wurden Hautreaktionen berichtet. Die meisten dieser Reaktionen sind leichte bis mäßige makuläre Exantheme.

Generalisierte Exantheme, fixe Arzneimittelexantheme, toxische epidermale Nekrolyse und Erythema exsudativum multiforme wurden ebenfalls im Zusammenhang mit Terbinafin berichtet.

Lagerung

Unter 25°C lagern in einem dicht verschlossenen Behälter. Vor Licht schützen.