Rebetol (Ribavirin)

Ribavirin ist zur Behandlung sorgfältig ausgewählter hospitalisierter Säuglinge und Kleinkinder mit schweren Infektionen der unteren Atemwege durch das Respiratorische Synzytial-Virus (RSV) angezeigt. Darüber hinaus hat Ribavirin (600 bis 1800 mg/Tag über 10 bis 14 Tage) Wirksamkeit bei akuter und chronischer Hepatitis, Herpes genitalis, Masern und Lassa-Fieber gezeigt.

Ribavirin zeigt in vitro eine antivirale Hemmwirkung gegen das Respiratorische Synzytial-Virus, Influenzaviren und Herpes-simplex-Viren.

Der antivirale Wirkmechanismus von Ribavirin beruht auf Veränderungen der zellulären Nukleotidvorräte und auf der Hemmung der Synthese viraler Boten-RNA. Die intrazelluläre Phosphorylierung zu Mono-, Di- und Triphosphat-Derivaten wird durch Enzyme der Wirtszelle vermittelt. Sowohl in nicht infizierten als auch in RSV-infizierten Zellen ist das vorherrschende Derivat (>80 %) das Triphosphat, das eine intrazelluläre Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) von weniger als 2 Stunden hat.

Ribavirinmonophosphat hemmt kompetitiv die zelluläre Inosin-5'-phosphat-Dehydrogenase und beeinträchtigt damit die Synthese von Guanosintriphosphat (GTP) und damit die Nukleinsäuresynthese allgemein. Ribavirintriphosphat hemmt ebenfalls kompetitiv die GTP-abhängige 5'-Kappung viraler Boten-RNA und speziell die Transkriptaseaktivität des Influenzavirus. Ribavirin scheint an mehreren Angriffspunkten zu wirken, von denen einige (z. B. die Hemmung der GTP-Synthese) andere Effekte (z. B. die Hemmung GTP-abhängiger Enzyme) verstärken können.

Ribavirin ist teratogen, gonadotoxisch, embryotoxisch und onkogen. Es hat Missbildungen des Schädels, Gaumens, Auges, Kiefers, Skeletts und Magen-Darm-Trakts verursacht und ist daher bei Frauen kontraindiziert, die während der Anwendung schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen.

Aerosolisiertes Ribavirin wurde gut vertragen, kann jedoch leichte Bindehautreizungen, Hautausschlag, vorübergehendes Giemen und gelegentlich eine reversible Verschlechterung der Lungenfunktion verursachen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit mechanischer Beatmung sind Anpassungen am Gerät und häufige Kontrollen nötig, damit Beatmungsventile und -schläuche nicht durch Ribavirin verstopfen.

Systemisch verabreichtes Ribavirin verursacht eine dosisabhängige Anämie durch extravasale Hämolyse sowie eine dosisabhängige Knochenmarkdepression. Nach kurzfristiger oraler Anwendung wurden reversible Erhöhungen von Serum-Bilirubin, Serum-Eisen und Harnsäure beobachtet. Bolusinfusionen können Schüttelfrost auslösen. Bei HIV-infizierten Patienten ist die chronische orale Therapie außerdem mit dosisabhängiger Lymphopenie sowie mit gastrointestinalen und zerebralen Symptomen wie Kopfschmerzen, Lethargie, Schlaflosigkeit und Stimmungsschwankungen verbunden.

Ribavirin: Organe und Systeme

Hämatologisch

Ribavirin reichert sich in Erythrozyten an und führt über einen unbekannten Mechanismus zur Hämolyse, möglicherweise durch oxidative Schädigung der Erythrozytenmembran. Eine zeit- und dosisabhängige hämolytische Anämie, oft verbunden mit Hyperbilirubinämie und erhöhter Retikulozytenzahl, ist die einzige bedeutsame toxische Nebenwirkung der oralen oder intravenösen Ribavirin-Gabe und nach dem Absetzen reversibel. Bei 9 % der mit Ribavirin und Interferon alfa behandelten Hepatitis-C-Patienten sank der Hämoglobinwert unter 10,0 g/dl.

Bei 140 Patienten mit Nipah-Virus-Infektion zeigte sich kein Unterschied in der Häufigkeit unerwünschter Wirkungen zwischen denjenigen, die Ribavirin erhielten, und denjenigen, die darauf verzichteten. Die Dosierung orientierte sich an Empfehlungen, die auf das Erreichen ungefähr vergleichbarer Konzentrationen wie bei einer Anwendung von 100 bis 1200 mg/Tag bei Hepatitis C abzielten. Eine Anämie trat bei 37 % der mit Ribavirin behandelten Patienten auf, jedoch in derselben Häufigkeit auch in der Kontrollgruppe, was auf eine vergleichbare Verträglichkeit in beiden Gruppen hindeutet.

Bei Patienten, die Ribavirin plus Interferon alfa-2b erhielten, sank der Hämoglobinwert im Durchschnitt um 2-3 g/dl. Von 57 Patienten, die Ribavirin 800 mg/Tag erhielten, wurden 28 randomisiert, um eine hohe Dosis PEG-Interferon alfa-2b einmal wöchentlich zu erhalten (3 Mikrogramm/kg für 1 Woche, 1,5 Mikrogramm/kg für 3 Wochen und 1,0 Mikrogramm/kg für 44 Wochen), und 27 Patienten erhielten eine niedrige Dosis (0,5 Mikrogramm/kg) über 48 Wochen; bei drei Patienten war wegen Anämie eine Reduktion der Ribavirin-Dosis erforderlich.

In einer randomisierten kontrollierten Studie mit hoch dosiertem Interferon alfa-2b plus oralem Ribavirin über 6 oder 12 Monate bei 50 Patienten mit chronischer Hepatitis C wurden die aufeinanderfolgenden Effekte auf Hämoglobin, Leukozyten und Thrombozyten dokumentiert. Der Hämoglobinwert sank, die niedrigsten Werte wurden in beiden Gruppen nach 6 Monaten beobachtet. Nach Therapieende normalisierten sich alle hämatologischen Werte wieder.

Detaillierte In-vitro-Studien zu den Auswirkungen von Ribavirin auf den Adenosin- und Adenosintriphosphat-Gehalt der Erythrozyten und auf den Hexosemonophosphat-Shunt zeigten deutliche Reduktionen von Adenosin und Adenosintriphosphat sowie eine Steigerung des Shunts, was auf eine erhöhte Oxidationsanfälligkeit der Erythrozyten hindeutet. In vivo waren Ribavirin, allein oder in Kombination mit Interferon, mit einem signifikanten Hämoglobinabfall und einem deutlichen Anstieg der absoluten Retikulozytenzahl verbunden. Die Na/K-Pumpenaktivität der Erythrozyten war signifikant reduziert, während der K/Cl-Kotransport und dessen dithiothreitol-empfindlicher Anteil sowie die Konzentrationen von Malondialdehyd und Methämoglobin deutlich anstiegen. Mit Ribavirin behandelte Patienten zeigten vermehrt aggregiertes Band 3, was mit einer deutlich erhöhten Bindung autologer Antikörper und von Komplement-C3-Fragmenten assoziiert war. Das spricht für eine erythrophagozytäre Entfernung durch das retikuloendotheliale System.

Ein niedriger Thrombozytenwert vor Behandlungsbeginn, die Interferon-alfa-Dosis und der Haptoglobin-Phänotyp sind Risikofaktoren für eine ribavirininduzierte Anämie; der Hämoglobinabfall ist im therapeutischen Bereich jedoch dosisunabhängig. In der klinischen Praxis wurde bei fünf Patienten mit chronischer Hepatitis C unter Hämodialyse, die über 40 Wochen subkutanes Interferon alfa-2b und orales Ribavirin erhielten, die Ribavirin-Dosis anhand des Hämoglobinwerts titriert und durch Erythropoetin zur Unterstützung der Erythropoese ergänzt. Bei allen fünf Patienten kam es zu einer signifikanten Hämatotoxizität. Eine Dosis von 200 mg/Tag erreichte eine Steady-State-AUC, die mit der von 1000 bis 1200 mg/Tag in historischen Kontrollgruppen mit normaler Nierenfunktion vergleichbar war. Die stärkere Anämie dürfte zusätzlich zur langfristigen Wirkung von Ribavirin auch auf die chronische Niereninsuffizienz zurückzuführen sein.

Die Behandlung der ribavirininduzierten hämolytischen Anämie mit rekombinantem humanem Erythropoietin wurde bei 13 Patienten beschrieben. Der Hämoglobinwert stieg von einem Tiefstwert von 10,2 g/dl auf einen Median von 11,5 g/dl, ohne dass Ribavirin abgesetzt werden musste.

Leber

Im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Ribavirin bei 59 Patienten mit Hepatitis-C-Virus-Infektion wurden Leberbiopsien auf Eisenablagerungen untersucht. Während eines 9-monatigen Ribavirin-Kurses zeigte sich eine erhöhte Gesamteisenablagerung, vor allem in Hepatozyten. Diese Ablagerungen hatten keinen erkennbaren Einfluss auf das biochemische oder histologische Ansprechen auf die Ribavirin-Therapie.

Haut

Über Photosensibilität nach der Einnahme von Ribavirin wurde berichtet. Eine gut dokumentierte photoallergische Reaktion bei einer Frau, die sowohl Ribavirin als auch Interferon alfa einnahm, zeigte, dass Ribavirin ein potenzieller Photosensibilisator für UVB ist. Das kann bei Patienten mit chronischer Hepatitis C unter einer 6-12-monatigen Kombinationstherapie mit Interferon alfa und Ribavirin zunehmend relevant werden.

Die transiente akantholytische Dermatose (Grover-Krankheit) wurde erstmals 1970 von Grover als juckender, selbstlimitierender papulärer oder papulovesikulärer Ausschlag beschrieben, der hauptsächlich am Rumpf weißer Männer mittleren Alters auftritt. Das histopathologische Kennzeichen ist die suprabasale Akantholyse auf verschiedenen Ebenen der Epidermis. Die Ursache ist unklar; die meisten Fälle stehen im Zusammenhang mit Sonnenlicht, Hitze oder Schwitzen. Die Grover-Krankheit wurde mit Ribavirin in Verbindung gebracht.

Ein 55-jähriger Mann mit chronischer Hepatitis C hatte seit 2 Wochen einen juckenden papulösen Ausschlag am Rumpf. Zu sehen waren zahlreiche erythematöse, exkoriierte Papeln am Hals, Rumpf sowie an Oberarmen und Oberschenkeln. Die Läsionen traten 2 Wochen nach Beginn einer Kombinationstherapie mit oralem Ribavirin und subkutanem Interferon alfa-2b auf. Zuvor war er mit Interferon alfa allein in derselben Dosierung behandelt worden. Nach dem Absetzen von Ribavirin verblassten die Läsionen, traten jedoch eine Woche nach erneuter Gabe wieder auf.

Ribavirin: Nebenwirkungen

Das synthetische Triazol-Nukleosid Ribavirin (1-beta-D-Ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-carboxamid, Tribavirin, Virazole) hat ein breites antivirales Spektrum gegen DNA- und RNA-Viren. Ribavirin ähnelt Guanosin und wird intrazellulär in Mono-, Di- und Triphosphat-Derivate umgewandelt, die virale Enzyme der Nukleinsäuresynthese auf unterschiedliche, noch nicht vollständig verstandene Weise hemmen. Unter den DNA-Viren ist Ribavirin gegen Herpes-simplex- und Hepatitis-B-Viren aktiv; bei RNA-Viren wurde eine gute Aktivität gegen Hepatitis C, Orthomyxoviren, Paramyxoviren, Arenaviren und Bunyaviren gezeigt. Obwohl es in vitro und in vivo gegen HIV aktiv ist, wird Ribavirin in der HIV-Therapie kaum eingesetzt. Bisher wurden keine Resistenzen beschrieben.

Orales Ribavirin wurde erfolgreich bei Lassa-Fieber, Krim-Kongo-hämorrhagischem Fieber und in Kombination mit Interferon alfa bei Hepatitis C eingesetzt. Zahlreiche Veröffentlichungen weisen auf eine höhere Wirksamkeit der Kombination aus Interferon alfa und Ribavirin im Vergleich zur Interferon-Monotherapie hin. Es gibt Hinweise darauf, dass eine erneute Behandlung mit dieser Kombination die Virämie kontrollieren oder beseitigen kann, wenn die Monotherapie versagt hat. Obwohl die Kombination die für Interferon typischen Nebenwirkungen wie Dyspnoe, Pharyngitis, Pruritus, Übelkeit, Schlaflosigkeit und Anorexie etwas verstärken kann, erhöht orales Ribavirin die Gesamttoxizität vor allem durch eine meist milde hämolytische Anämie.

Ribavirin wird oral gut resorbiert, kann aber auch als Aerosol zur Behandlung von RSV-Infektionen bei immungeschwächten Patienten, bei Patienten mit kardiopulmonalen Erkrankungen oder bei Säuglingen unter mechanischer Beatmung verabreicht werden.

Die Nebenwirkungen und weiteren Sicherheitsaspekte von Interferon und Ribavirin bei der Behandlung der Hepatitis-C-Infektion sind umfassend bewertet worden.

Vergleichende Studien

Zwei große randomisierte, placebokontrollierte Studien verglichen Interferon alfa-2b allein mit der Kombination aus Interferon alfa-2b und Ribavirin. Zur Erstbehandlung der chronischen Hepatitis C wurden 912 Patienten randomisiert und erhielten Interferon alfa-2b allein oder in Kombination mit Ribavirin (1000 oder 1200 mg/Tag oral, je nach Körpergewicht) über 24 oder 48 Wochen. Wie erwartet war bei 8 % der Patienten in der Kombinationsgruppe wegen Anämie eine Dosisreduktion nötig, bei der Interferon-Monotherapie dagegen nicht. Dyspnoe, Pharyngitis, Pruritus, Hautausschlag, Übelkeit, Schlaflosigkeit und Anorexie traten unter der Kombination mit Ribavirin häufiger auf. Bei Patienten mit einem Rückfall der Hepatitis C nach Interferon-alfa-2b-Monotherapie wurden 345 Patienten randomisiert und erhielten Interferon alfa-2b allein oder zusammen mit Ribavirin (1000 oder 1200 mg/Tag oral) über 6 Monate. Eine Dosisreduktion wegen Anämie war bei 12 von 173 Patienten in der Kombinationsgruppe erforderlich, nicht jedoch bei Patienten unter Interferon-Monotherapie. Wie bereits in der Ersttherapiestudie traten Dyspnoe, Übelkeit und Hautausschlag unter der Kombination deutlich häufiger auf.

Ribavirin 15 mg/kg/Tag plus Interferon alfa wurde bei 12 Jugendlichen mit einer Interferon-Monotherapie bei 10 Jugendlichen verglichen. Die Abbruchrate unterschied sich nicht, und die Viruselimination wurde bei 50 % der Kombinationsgruppe gegenüber 30 % unter Monotherapie erreicht. Die Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen ähnlich. Am Ende des ersten Monats zeigten die meisten Kinder unter Ribavirin eine milde hämolytische Anämie, vier entwickelten eine mittelschwere bis schwere Hämolyse und zwei mussten Ribavirin absetzen. Eine schwere Hämolyse bei einem Patienten mit Thalassämie machte das Absetzen von Ribavirin innerhalb von 3 Monaten erforderlich.

Ribavirin: Organe und Systeme

Zweitgenerations-Effekte

Teratogenität

Ribavirin ist in Tierversuchen teratogen und embryotoxisch und darf Schwangeren nicht verabreicht werden. Es wurden Bedenken zur Sicherheit von Personen geäußert, die sich mit Patienten im selben Raum aufhalten, während diese Aerosol-Ribavirin erhalten, insbesondere bei Frauen im gebärfähigen Alter. Allerdings wurde bei 19 Pflegekräften, die über 3 Tage Ribavirin über Beatmungsgerät, Sauerstoffzelt oder Sauerstoffhaube ausgesetzt waren, kein Ribavirin in Urin, Plasma oder Erythrozyten nachgewiesen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Didanosin

Bei zwei von 15 HIV- und Hepatitis-C-Patienten, die Interferon alfa, Didanosin und Ribavirin erhielten, traten Multiorganversagen und Laktatazidose auf. Die gleichzeitige Gabe von Didanosin und Ribavirin kann zu einer erhöhten Toxizität führen, weil die intrazellulären Konzentrationen von phosphoryliertem Didanosin (ddA-TP) ansteigen. Die Daten deuten darauf hin, dass diese Kombination das Risiko einer Laktatazidose erhöht.

Warfarin

Es wurde über eine Wechselwirkung zwischen Warfarin und Ribavirin berichtet.

Bei einem 61-jährigen weißen Mann mit chronischer Hepatitis C, der Interferon plus Ribavirin einnahm, musste die Warfarin-Dosis um etwa 40 % erhöht werden (von 45 auf 63 mg/Woche), um die gewünschte Antikoagulation zu erreichen. Dieser Effekt trat nach erneuter Gabe von Ribavirin wieder auf.

Der Mechanismus dieser vermuteten Wechselwirkung ist unbekannt. Ribavirin wird intrazellulär phosphoryliert und seine Metaboliten renal eliminiert, während Warfarin in der Leber über Cytochrom-P450-Isoenzyme metabolisiert wird; Warfarin ist stark proteingebunden, Ribavirin nicht. Eine Beeinflussung der Warfarin-Resorption oder ein Effekt auf die Synthese von Gerinnungsfaktoren ist jedoch möglich.