Peptid-Deformylase-Inhibitoren

Übersicht

Der dramatische Anstieg der S. pneumoniae-Resistenz gegen Penicillin, Makrolide und andere antimikrobielle Substanzen ist besorgniserregend. Während Fluorchinolone derzeit auf Gemeindeebene ein niedriges Resistenzniveau aufweisen, erwarten Experten, dass die Resistenz gegen diese Substanzklasse mit zunehmender Anwendung steigen wird, was die zukünftigen antibakteriellen Therapieoptionen einschränkt.

Daher besteht großes Interesse an der Entwicklung neuartiger antimikrobieller Wirkstoffe, darunter Peptiddeformylase-Inhibitoren, die potenziell gegen Pathogene wirksam sind, die gegenüber derzeit verfügbaren antimikrobiellen Substanzen resistent sind. Peptiddeformylase ist ein Enzym, das an der bakteriellen Proteinsynthese beteiligt ist; dieses Ziel ist über bakterielle Spezies hinweg hoch konserviert. Peptiddeformylase-Inhibitoren könnten daher eine Breitbandaktivität bieten. Außerdem scheint die Interaktion mit dem menschlichen Proteinsyntheseapparat gering zu sein; damit ist davon auszugehen, dass diese Inhibitoren eine günstige Selektivität gegenüber Bakterien besitzen (und somit eine sichere Anwendung beim Menschen ermöglichen).

Peptiddeformylase-Inhibitoren befinden sich in einem frühen Entwicklungsstadium, haben jedoch angesichts des Bedarfs an neuartigen, innovativen antibakteriellen Wirkstoffen großes Interesse geweckt. Weitere Studien sind erforderlich, um ihre Wirksamkeit und den wahrscheinlichen zukünftigen Einsatz zu bestimmen. Mehrere Unternehmen, darunter Roche, arbeiten an der frühen Entwicklung von Peptiddeformylase-Inhibitoren. Aufgrund fehlender klinischer Studiendaten werden die Verbindungen von Roche nicht ausführlich behandelt.

Insgesamt stellt diese Substanzklasse eine Strategie dar, die auf hoch konservierte bakterielle Zielstrukturen fokussiert und zugleich die menschliche Proteinsynthese weitgehend schont. Dies könnte sich als nützliche Option erweisen, falls die Resistenz gegen derzeit verfügbare Medikamente weiter zunimmt.

Wirkmechanismus

Peptiddeformylase ist ein essentielles bakterielles Metalloenzym, das für die Proteinsynthese erforderlich ist und daher ein geeignetes Ziel für antibakterielle Therapien darstellt. Peptiddeformylase-Inhibitoren hemmen das Peptiddeformylase-Enzym, indem sie die Proteinreifung stören und dadurch die Proteinsynthese beeinträchtigen. Unter normalen Bedingungen wird die Proteinsynthese in Bakterien durch die Aminosäure Formylmethionyl-tRNA initiiert. Folglich werden alle neu gebildeten Polypeptide mit N-Formylmethionin an der N-terminalen Position synthetisiert. Die Formylgruppe wird während der Verlängerung der Polypeptidkette durch Peptiddeformylase entfernt. Die Deformylierung ist zudem eine Voraussetzung für die Proteinreifung. Peptiddeformylase-Inhibitoren verhindern durch ihre Wirkung auf das Enzym Peptiddeformylase die Deformylierung der wachsenden Peptidkette und hemmen somit die Proteinsynthese.

Durch die Beeinflussung dieses frühen Schritts der Proteinreifung können diese Wirkstoffe - je nach Erreger und Exposition - rasche bakteriostatische oder bakterizide Effekte ausüben, während die menschliche Proteinsynthese weitgehend unbeeinträchtigt bleibt.

BB-81384

Oscient Pharmaceuticals (ehemals Genesoft/Genome Therapeutics) entwickelte unter Lizenz von Vernalis (ehemals British Biotech) eine Leitverbindung aus einer Serie intravenöser Peptiddeformylase-Inhibitoren zur potenziellen Behandlung bakterieller Infektionen, insbesondere von Atemwegsinfektionen. Der Wirkstoff wurde als i.v.-Therapie für mögliche Anwendungen bei akuten Exazerbationen der chronischen Bronchitis untersucht. Im März 2004 gab Genome Therapeutics jedoch bekannt, dass diese Verbindung der ersten Generation nicht das ideale Wirkspektrum gegen häufige Atemwegspathogene aufweist und dass das Unternehmen die Entwicklung oral verfügbarer Peptiddeformylase-Inhibitoren der zweiten Generation mit größerem Potenzial für den breiteren Antibiotikamarkt vorantreibt. Oscient Pharmaceuticals untersucht derzeit mehrere orale Peptiddeformylase-Inhibitoren in der präklinischen Phase für ambulante Atemwegsinfektionen. Mehrere Verbindungen mit attraktiven antibakteriellen Eigenschaften wurden identifiziert, darunter eine gute Wirksamkeit gegen H. influenzae.

BB-81384 ist ein neuartiger Peptiddeformylase-Inhibitor mit guter In-vitro-Aktivität gegen S. pneumoniae. Er ist die erste Verbindung dieser Klasse, für die ein Profil der oralen Pharmakokinetik erstellt wurde, und zeigte bei Mäusen eine orale anti-pneumokokkale Wirksamkeit. Pharmakokinetische Studien an Mäusen belegten eine gute orale Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs. BB-81384 war ein potenter und selektiver Inhibitor der Peptiddeformylase mit einem IC50 von etwa 10 nM gegen die meisten S. pneumoniae-Stämme. In Modellen von Lungen- und Oberschenkelinfektionen reduzierte BB-81384 die bakterielle Belastung.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass BB-81384 in Tiermodellen wirksame Konzentrationen an infizierten Atemwegsstellen erreichen kann. Die letztendliche klinische Nützlichkeit hängt jedoch von Pharmakokinetik, Sicherheit und einer vergleichbaren Wirksamkeit beim Menschen ab.