Makrolide

Überblick

Makrolide hemmen die bakterielle Proteinsynthese. Sie sind hochwirksam gegen atypische Erreger (Mycoplasma, Chlamydia und Legionella-Arten), während ihre Aktivität gegen typische Erreger (H. influenzae und S. pneumoniae) variabel ist. Makrolide sind bei akuten Exazerbationen der chronischen Bronchitis angezeigt und werden für diese Indikation typischerweise als Mittel der Erst- und Zweitlinie eingesetzt. Sie sind in oralen und parenteralen Darreichungsformen erhältlich. Makrolide der neueren Generation haben deutlich längere Serumhalbwertszeiten als Wirkstoffe früherer Generationen, was eine einmal tägliche Dosierung ermöglicht. Darüber hinaus zeigen neuere Makrolide eine bessere Wirksamkeit gegen S. pneumoniae und eine ausgezeichnete Verteilung im Atemwegsgewebe.

Unerwünschte Wirkungen betreffen insbesondere bei den frühen Makroliden vor allem den Gastrointestinaltrakt (z. B. Bauchkrämpfe, Übelkeit, Erbrechen). Überempfindlichkeitsreaktionen sind selten. Makrolide fortgeschrittener Generationen weisen im Vergleich zu älteren Wirkstoffen eine geringere Nebenwirkungsrate auf.

Die Prävalenz der Makrolidresistenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten dramatisch angestiegen. Geografisch ist sie in der Asien-Pazifik-Region am höchsten, mit 73 % Resistenz in Japan und 81,5 % in Hongkong. In Europa weisen Frankreich (47 %) und Italien (42 %) eine hohe Resistenzprävalenz auf, während 19-34 % der Pneumokokken in den Vereinigten Staaten makrolidresistent sind. Diese Resistenzmuster sind wichtig, wenn Kliniker ein empirisches Antibiotikaregime für Atemwegsinfektionen auswählen.

Wirkmechanismus

Makrolide wirken durch Bindung an die 23S-ribosomale RNA (rRNA) in der 50S-Untereinheit des Ribosoms. Die Bindung an die 23S rRNA hemmt die Translokation der RNA während der Proteinsynthese und blockiert dadurch die bakterielle Proteinsynthese.

Erythromycin

Erythromycin (Lilly/Shionogis Ilosone, Abbotts Erythrocin, Generika) ist das Klassenstandard-Makrolid, das seit den 1950er Jahren verfügbar ist. Der Wirkstoff wurde breit bei Atemwegsinfektionen eingesetzt. Makrolide der nächsten Generation, die eine bequemere Dosierung und ein erweitertes Spektrum bieten, haben Erythromycin jedoch bei schwereren Atemwegsinfektionen wie ambulant erworbener Pneumonie und akuten Exazerbationen der chronischen Bronchitis ersetzt. Der Wirkstoff ist sowohl oral als auch parenteral erhältlich.

Erythromycin wirkt durch Bindung an die 50S-Untereinheit des Ribosoms empfindlicher Mikroorganismen und hemmt dadurch die Proteinsynthese. Erythromycin ist gegen eine Reihe grampositiver, gramnegativer und atypischer Erreger aktiv. Viele Stämme von H. influenzae und S. pneumoniae sind jedoch erythromycinresistent.

Frühe Studien zu Erythromycin zeigten seine Wirksamkeit bei Atemwegsinfektionen. In einer doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Dirithromycin (Lillys Dynabec) (500 mg einmal täglich) und Erythromycin (250 mg oral viermal täglich) bei der Behandlung einer akuten bakteriellen Bronchitis oder akuter bakterieller Exazerbationen der chronischen Bronchitis verglichen. Die Studie umfasste 1.222 Patienten (529 mit akuter Bronchitis und 693 mit akuten Exazerbationen der chronischen Bronchitis). Von diesen waren 135 Patienten mit akuter Bronchitis und 202 Patienten mit akuten Exazerbationen der chronischen Bronchitis auswertbar. Bei akuten Exazerbationen der chronischen Bronchitis waren die Medikamente ebenfalls wirksam, mit Heilungs- oder Besserungsraten von 98,7 % bzw. 95,0 % 10-14 Tage nach der Therapie für Dirithromycin bzw. Erythromycin. Die Eradikationsraten der Erreger lagen in beiden Behandlungsgruppen bei 75,3 %. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede in den klinischen und bakteriologischen Ergebnissen zwischen den Behandlungen bei Patienten mit akuter Bronchitis oder akuten Exazerbationen der chronischen Bronchitis. Bei den 1.222 eingeschlossenen Patienten wurden keine signifikanten Unterschiede in der Anzahl der Patienten mit unerwünschten Ereignissen festgestellt. Es gab 9 vorzeitige Abbrüche wegen unerwünschter Ereignisse in der Dirithromycin-Gruppe und 14 in der Erythromycin-Gruppe. Erythromycin ist bei etwa 20 % der Patienten mit gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden, was Ärzte dazu veranlasste, auf neuere Makrolide umzusteigen.

Clarithromycin

Clarithromycin (Abbott's Biaxin, Biaxin XL/Klacid, Taishos Clarith) ist ein Makrolid fortgeschrittener Generation, das häufig zur Behandlung verschiedener Atemwegsinfektionen eingesetzt wird, einschließlich ambulant erworbener Pneumonie, akuter Exazerbationen der chronischen Bronchitis, Otitis media und Sinusitis. Das Präparat ist als Tabletten, Retardtabletten und in Granulatform erhältlich. Clarithromycin wirkt durch Bindung an die 50S-ribosomale Untereinheit empfindlicher Mikroorganismen und hemmt dadurch die Proteinsynthese. Das Wirkspektrum umfasst eine Vielzahl aerober und anaerober grampositiver und gramnegativer Mikroorganismen. Wie andere Makrolide ist Clarithromycin sehr wirksam gegen atypische Erreger wie Mycoplasma pneumoniae. Clarithromycin ist wirksam gegen Staphylokokken und Streptokokken und hat eine mäßige Aktivität gegen H. influenzae.

Mehrere Studien haben die Wirksamkeit von Clarithromycin bei akuten Exazerbationen der chronischen Bronchitis untersucht. In einer multizentrischen, randomisierten, untersucherdoppelblinden Phase-III-Studie wurden 287 Patienten mit akuten Exazerbationen der chronischen Bronchitis entweder mit Clarithromycin Retard (zwei 500 mg Tabletten einmal täglich über sieben Tage) oder Amoxicillin/Clavulansäure (eine 875 mg Tablette zweimal täglich über zehn Tage) behandelt. Die klinische Wirksamkeit war in beiden Gruppen vergleichbar, mit einer klinischen Heilungsrate von 85 % für Clarithromycin gegenüber 87 % für die Amoxicillin/Clavulansäure-Gruppe. Clarithromycin erzielte eine bakteriologische Heilungsrate von 92 % gegenüber 89 % für Amoxicillin/Clavulansäure. Amoxicillin/Clavulansäure wies im Vergleich zu Clarithromycin (1 %) eine höhere Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen (6 %) auf. Unerwünschte Ereignisse traten in beiden Behandlungsgruppen mit ähnlicher Häufigkeit auf.

Azithromycin

Azithromycin (Pfizers Zithromax/Zitromax) wird häufig zur Behandlung von Atemwegsinfektionen einschließlich akuter Exazerbationen der chronischen Bronchitis eingesetzt. Azithromycin ist sowohl in oralen als auch in intravenösen Formulierungen erhältlich. Der Wirkstoff ist für seine breite Wirksamkeit, Dosierungsvorteile und sein günstiges Nebenwirkungsprofil bekannt. Azithromycin ist das führende Makrolid in den USA aufgrund seiner hohen Sicherheit, langen Halbwertszeit (die eine kurze Behandlungsdauer ermöglicht) und der exzellenten Vermarktung durch Pfizer.

Azithromycin wirkt durch Bindung an die 50S-ribosomale Untereinheit empfindlicher Mikroorganismen und hemmt die mikrobielle Proteinsynthese. Es zeigt in vitro Aktivität gegen eine breite Palette von Bakterien, darunter grampositive Bakterien wie S. pneumoniae und gramnegative Bakterien wie H. influenzae. Azithromycin zeigt Kreuzresistenz mit erythromycinresistenten grampositiven Stämmen und den meisten Stämmen methicillinresistenter Staphylokokken.

In einer randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Phase-III-Studie bei akuten Exazerbationen der chronischen Bronchitis wurde Azithromycin (500 mg einmal täglich über drei Tage) mit Clarithromycin (500 mg zweimal täglich über zehn Tage) verglichen. Der primäre Endpunkt war die klinische Heilungsrate, gemessen an Tagen 21-24. Von den 304 Patienten, die an Tag 21-24 analysiert wurden, betrug die klinische Heilungsrate für drei Tage Azithromycin 85 % (125/147) verglichen mit 82 % (129/157) für zehn Tage Clarithromycin.

In der Sicherheitsanalyse dieser Studie waren die Häufigkeiten behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse, vor allem gastrointestinaler Art, zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar.

Azithromycin wird schnell und umfangreich von Leukozyten aufgenommen. Diese transportieren den Wirkstoff zum Infektionsort, wo er hohe und langanhaltende Konzentrationen aufrechterhält. Azithromycin besitzt zudem eine lange Halbwertszeit (68 Stunden), was eine praktische fünftägige Dosierung erlaubt. Darüber hinaus bietet Azithromycin eine ausgezeichnete Verträglichkeit mit einer niedrigen Inzidenz von Nebenwirkungen. Dieses Medikament schneidet im Vergleich zu Amoxicillin/Clavulansäure und anderen konkurrierenden Mitteln hinsichtlich Nebenwirkungen und Verträglichkeit günstig ab. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Durchfall/lockerer Stuhl (4-5 %), Übelkeit (3 %) und Bauchschmerzen (2-3 %); die Gesamtabbruchrate beträgt 0,7 %.