Klassifizierung antiretroviraler Wirkstoffe

Antiretrovirale Wirkstoffe sind synthetische antivirale Substanzen mit Aktivität gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) und werden zur Behandlung der HIV-Infektion eingesetzt. Derzeit sind fünf verschiedene Klassen antiretroviraler Wirkstoffe kommerziell erhältlich: nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs), HIV-Proteaseinhibitoren, nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs), nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und HIV-Fusionsinhibitoren. Diese Wirkstoffe werden häufig in Kombination eingesetzt, um die virale Replikation zu unterdrücken und das Resistenzrisiko zu senken.

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

• Abacavir-Sulfat (ABC)
• Didanosin (ddI)
• Emtricitabin (FTC)
• Lamivudin (3TC)
• Stavudin (dT)
• Zalcitabin (ddC)
• Zidovudin (ZDV, AZT)

NRTIs sind synthetische Analoga natürlich vorkommender Nukleoside. Aktuell sind sieben NRTIs kommerziell erhältlich. Diese Arzneimittel haben ein breiteres antivirales Wirkungsspektrum als andere derzeit verfügbare antiretrovirale Wirkstoffe und sind in vitro gegen humane Retroviren aktiv, einschließlich HIV Typ 1 (HIV-1) und HIV Typ 2 (HIV-2). Darüber hinaus sind Abacavir, Didanosin, Zalcitabin und Zidovudin gegen viele tierische Retroviren wirksam, darunter feline Leukämievirus, Friend-Leukämievirus, Harvey-Maus-Sarkomvirus, murines Leukämievirus und simianes T-lymphotropes Virus. Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Zalcitabin und Zidovudin zeigen außerdem eine gewisse Aktivität gegen das Hepatitis-B-Virus; NRTIs waren jedoch im Allgemeinen gegen andere getestete humane oder tierische Viren inaktiv, darunter Herpes-simplex-Virus Typ 1 und 2, Influenzavirus, Adenovirus, Zytomegalovirus, respiratorisches Synzytialvirus, Varizella-Zoster-Virus und Vaccinia-Virus.

NRTIs sind zunächst inaktiv. Sie werden erst durch zelluläre Enzyme phosphoryliert und in aktive Triphosphatmetaboliten umgewandelt. Die pharmakologisch aktiven Triphosphatmetaboliten konkurrieren dann mit natürlich vorkommenden Desoxynukleosidtriphosphaten um die aktive Bindungsstelle der viralen Reverse-Transkriptase, einem für die virale Replikation essenziellen Enzym. Nach Einbau der Triphosphatmetaboliten in die virale DNA kommt es zum Abbruch der Synthese der viralen DNA-Kette, da diese Metaboliten keine funktionelle 3-Hydroxylgruppe besitzen und dadurch weitere 5-zu-3-Phosphodiesterbindungen verhindert werden. Dieser Kettenabbruch ist zentral für die antivirale Wirkung.

HIV-Proteaseinhibitoren

• Amprenavir (VX-478)
• Atazanavir-Sulfat (ATV)
• Fosamprenavir-Calcium
• Indinavir-Sulfat (IDV, MK-639)
• Lopinavir und Ritonavir (ABT-378/r)
• Nelfinavir-Mesylat (AG1343)
• Ritonavir (RTV, ABT-538)
• Saquinavir (SQV, RO 31-8959)

HIV-Proteaseinhibitoren sind synthetische antivirale Wirkstoffe, die gezielt auf Grundlage der Struktur der HIV-Protease entwickelt wurden. Die HIV-Protease ist ein Enzym, das eine essenzielle Rolle im HIV-Replikationszyklus spielt. Computermodelle der Enzymstruktur und der Bindungsstellen ermöglichten die Identifikation zahlreicher Verbindungen als potenzielle Hemmstoffe der HIV-Proteaseaktivität. Derzeit sind acht HIV-Proteaseinhibitoren kommerziell erhältlich, und viele weitere werden erforscht.

HIV-Proteaseinhibitoren besitzen ein sehr begrenztes Wirkungsspektrum. Die Arzneimittel sind gegen HIV-1 wirksam; einige (aber nicht alle) sind in geringerem Ausmaß auch gegen HIV-2 aktiv. Indinavir und Saquinavir zeigen eine gewisse Aktivität gegen das simiane Immundefizienzvirus, HIV-Proteaseinhibitoren waren jedoch im Allgemeinen gegen andere getestete humane und tierische Viren inaktiv. Bezogen auf die Molarität erscheinen HIV-Proteaseinhibitoren wirksamer gegen empfindliches HIV-1 als sowohl NRTIs als auch NNRTIs.

Die derzeit verfügbaren HIV-Proteaseinhibitoren haben ähnliche Wirkmechanismen. Sie hemmen die Replikation von HIV-1 und HIV-2, indem sie die Aktivität der HIV-Protease direkt stören. Dies führt zur Bildung nicht infektiöser, unreifer Virionen. Die meisten Wirkstoffe wirken als selektive, kompetitive und reversible Inhibitoren des Enzyms. Im Gegensatz zu NRTIs hängt die antiretrovirale Aktivität der meisten HIV-Proteaseinhibitoren nicht von der intrazellulären Umwandlung in einen aktiven Metaboliten ab. Aufgrund ihrer Potenz sind diese Wirkstoffe Schlüsselkomponenten vieler Kombinationsregime.

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

• Delavirdin-Mesylat (DLV)
• Efavirenz (EFV, DMP 266)
• Nevirapin (NVP)

NNRTIs sind eine Gruppe strukturell vielfältiger antiretroviraler Wirkstoffe mit ähnlichem Wirkmechanismus. Derzeit sind drei NNRTIs kommerziell erhältlich; weitere werden erforscht.

NNRTIs besitzen ein sehr spezifisches Wirkungsspektrum. Die derzeit verfügbaren NNRTIs sind gegen HIV-1 aktiv, aber gegen HIV-2 und alle anderen bislang getesteten humanen oder tierischen Viren inaktiv.

NNRTIs hemmen die Replikation von HIV-1, indem sie die RNA- und DNA-abhängigen Polymeraseaktivitäten der Reverse-Transkriptase beeinträchtigen. Der Wirkmechanismus der NNRTIs unterscheidet sich von dem der NRTIs: NRTIs werden in die wachsende virale DNA-Kette eingebaut und hemmen dadurch die Reverse-Transkriptase, während NNRTIs direkt, aber nichtkompetitiv, an das Enzym binden. Anders als bei den NRTIs hängt die antiretrovirale Aktivität der HIV-NNRTIs nicht von der intrazellulären Umwandlung in einen aktiven Metaboliten ab. Dieser Unterschied ist wichtig für Resistenzmuster und die Kombinationstherapie.

Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

• Tenofovir-Disoproxil-Fumarat

Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren sind eine Gruppe azyklischer Nukleosidphosphonate mit ähnlichem Wirkmechanismus. Tenofovir-Disoproxil-Fumarat ist derzeit der einzige kommerziell erhältliche nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitor; weitere befinden sich in der Entwicklung. Für therapeutische Entscheidungen wird Tenofovir der Klasse der NRTIs zugeordnet.

Tenofovir-Disoproxil-Fumarat ist inaktiv, bis es in vivo zu Tenofovir hydrolysiert und anschließend durch zelluläre Enzyme phosphoryliert wird, wodurch Tenofovir-Diphosphat entsteht. Das Diphosphat konkurriert mit natürlichem Desoxyadenosintriphosphat und führt nach Einbau in die virale DNA zum Kettenabbruch. Dieser Mechanismus ähnelt dem anderer Reverse-Transkriptase-Kettenabbrecher.

HIV-Fusionsinhibitoren

• Enfuvirtid (T-20)

HIV-Fusionsinhibitoren sind synthetische antivirale Wirkstoffe, die die Fusion von HIV-1 mit der Zielzelle verhindern. Enfuvirtid ist derzeit der einzige kommerziell erhältliche HIV-Fusionsinhibitor; weitere werden untersucht.

HIV-Fusionsinhibitoren besitzen ein sehr spezifisches Wirkungsspektrum. Sie sind gegen HIV-1 aktiv, aber gegen HIV-2 inaktiv.

HIV-Fusionsinhibitoren verhindern das Eindringen von HIV-1 in Zielzellen, indem sie notwendige konformationelle Veränderungen des HIV-1-Glykoproteins blockieren, die für die Fusion des Virus mit der Membran der Wirts-CD4+-T-Zelle erforderlich sind. Durch die Hemmung dieses Fusionsschritts wird der Infektionsprozess neuer Zellen eingedämmt.