Fluorchinolone: Levofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin

Fluorchinolone sind breit wirksame antibakterielle Wirkstoffe, deren Anwendung in den letzten Jahren zugenommen hat.

Aufgrund ihres breiten Wirkspektrums, ihrer hohen Wirksamkeit, der günstigen Dosierung und der Verfügbarkeit in oraler sowie intravenöser Form sind diese Wirkstoffe für eine Reihe bakterieller Infektionen angezeigt, darunter Atemwegs-, Magen-Darm- und Harnwegsinfektionen.

Frühere Generationen von Fluorchinolonen (z. B. Ofloxacin) wiesen eine begrenzte Wirksamkeit gegen einige Atemwegserreger wie S. pneumoniae auf. Neuere Fluorchinolone (sogenannte Drittgenerationsmittel oder "respiratorische Fluorchinolone") sind jedoch gegen ein breites Spektrum grampositiver und gramnegativer Bakterien, einschließlich atypischer Erreger, aktiv.

Daher sind sie bei Atemwegsinfektionen (RTI) sehr wirksam. Ein wichtiger Faktor für die Verwendung der kürzlich eingeführten Fluorchinolone ist der Rückzug mehrerer Wirkstoffe dieser Klasse vom Markt aufgrund von Toxizität - beispielsweise Trovafloxacin (Pfizers Trovan) und Grepafloxacin (GSKs Raxar).

Außerdem sind Fluorchinolone als Klasse mit Veränderungen der normalen Herzerregungsleitung (d. h. Verlängerung des QT-Intervalls) assoziiert, die bei anfälligen Patienten Herzrhythmusstörungen verursachen können. Das Ausmaß der QT-Verlängerung variiert je nach Wirkstoff; Sparfloxacin (Mylans Zagam) und Grepafloxacin sind mit der stärksten QTc-Verlängerung assoziiert, und beide Wirkstoffe wurden vom US-Markt genommen. Eine weitere wichtige Einschränkung von Fluorchinolonen ist, dass sie in der Regel bei Kindern und Schwangeren kontraindiziert sind, da Tierversuche gezeigt haben, dass sie für wachsendes Knorpelgewebe toxisch sind. Sie werden bei einigen schweren Erkrankungen im Kindesalter eingesetzt - beispielsweise bei Patienten mit Mukoviszidose -, dies ist jedoch im Allgemeinen die Ausnahme.

Die Forschung in diesem Bereich wird fortgesetzt. Bis vor Kurzem war eine Resistenz gegen Fluorchinolone bei Atemwegserregern extrem selten. Es wurde jedoch eine zunehmende Fluorchinolon-Resistenz in S. pneumoniae-Isolaten berichtet, und klinische Therapieversagen unter Levofloxacin wurden in Kanada beobachtet.

Fluorchinolon-resistente Isolate treten häufiger bei Personen über 65 Jahren auf, die zugleich die höchste Fluorchinolon-Anwendung aufweisen.

Eine vorherige Exposition gegenüber Fluorchinolonen ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für den Erwerb von Levofloxacin-resistentem S. pneumoniae. Eine zunehmende Resistenz gegen ältere Fluorchinolone wie Ciprofloxacin wurde weltweit nachgewiesen, mit Raten von 3 % bis 12 %. Zum Vergleich sind penicillinresistente Stämme bei Isolaten von Kleinkindern, die die höchste Anwendung von β-Laktamen aufweisen, häufiger. Die Fluorchinolon-Resistenz beruht häufig auf Veränderungen der Zielstrukturen, den Topoisomerasen.

Wirkmechanismus

Fluorchinolone interagieren mit zwei verwandten, aber unterschiedlichen Zielstrukturen innerhalb der bakteriellen Zelle: DNA-Gyrase und Topoisomerase IV. DNA-Gyrase und Topoisomerase IV sind wichtige Enzyme, die an der bakteriellen DNA-Replikation beteiligt sind. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren der Nukleinsäuresynthese.

Die genaue Art der Interaktion von Chinolonen mit ihren Zielenzymen ist nicht vollständig verstanden; diese Interaktion blockiert jedoch den Ablauf der DNA-Replikation, führt zu DNA-Strangbrüchen und zu einem schnellen Zelltod. Die Hemmung der DNA-Gyrase ist bakterizid, während die Hemmung der Topoisomerase IV hauptsächlich bakteriostatisch wirkt.